基础医学第三节精神神经疾病治疗药

1、1 第三节 精神神经疾病治疗药 （ PsychoterapeuticDrugs ) ? 精神失常表现为各种精神分裂症、焦虑症忧郁症 和躁狂症。 ? 世界人口0.5%1.5曾经历精神疾病发作。 精神神经疾病治疗药的分类 ? 一、抗精神病药（Antipsychotic Drugs)：主要用于各 种精神分裂症使病人恢复正常理智。 ? 二、抗抑郁药：主要用于治疗情绪过分低落的情 感障碍性疾病。 ? 三、抗焦虑药：主要用于消除精神官能症的焦虑 状态及改善睡眠。 ? 四、抗躁狂药：主要用于治疗情绪过分高涨的情 感障碍性疾病。 3 第一节 经典的抗精神病药 （Classical Antipsychotic

2、Drugs) ? 精神分裂症的病因是由于脑内神经递质多巴胺 （Dopamine, DA) 系统的功能亢进，使得 脑部多巴 胺过量、或者多巴胺受体超敏所致 。 ? 抗精神病药主要与阻断多巴胺受体有关，大部分 药物是多巴胺受体的抑制剂。 ? 多巴胺神经还和运动功能有关，因此抗精神病药 阻断多巴胺受体，也必然损伤运动功能，引起锥 体外系反应和迟发性运动障碍。 4 经典的抗精神病药的分类 ? 一、吩噻嗪类 ? 二、噻吨类（硫杂蒽类） ? 三、丁酰苯类 ? 四、苯酰胺类 ? 五、二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类 5 一、吩噻嗪类 （Phenothiazines） N S CH 2CH2CH2NRR R 6

3、 1. 吩噻嗪类药物的发现、发展及构效关系研究 N S CH 2CHN(CH3)2 CH 3 异丙嗪 N S CH2CH2CH2N(CH3)2 Cl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 氯丙嗪 氯丙嗪是1950年代初第一个用于治疗精神分裂症和躁狂症 的抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。 氯丙嗪的发现改变了精神分裂症患者的预后。西方国家掀起 了非住院化运动，使许多精神病患者不必被终身强迫关锁在医 院里。 10 R 1 R 2 N(CH 3)2 COCH 3 乙酰丙嗪 毒性小 N(CH 3)2 CF 3 三氟丙嗪 10 4 50 13 23周注射一次 庚酸酯氟奋乃静 葵酸酯 1天注射

4、一次12周注射一次 12 吩噻嗪类药物的化学结构修饰 ? （1）苯环上取代的影响 2位取代能增强活性，作用强度与其吸电子性成正比，CF3 Cl COCH3HOH。 ? （2）苯环2位以硫取代，可降低锥体外系副作用 ? （3）吩噻嗪10位氮原子的取代基对活性的影响 碱性基团常为叔胺，以含 哌嗪侧链的作用较强。 ? （4）吩噻嗪10位N到侧链N的距离对活性的影响 距离相隔3个碳原子时作用最强，它是此类药的基本结构。 ? （5）修饰成前药可延长作用时间 13 2. 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 ? 1964年，Gordon等用三点论学说加以说明。其中 B区的立体专属性最高 ，C区次之。 H X R

5、14 氯丙嗪和多巴胺的X射线衍射结构 吩噻嗪类药物多巴胺 吩噻嗪类的构象与多巴胺重叠 吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合，阻断多巴胺 受体，从而产生抗精神病活性。 15 盐酸氯丙嗪 ( Chlorpromazine Hydrochloride) ? 化学名：化学名： 2-氯氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐， 又名冬眠灵。 ? 2-Chloro- N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10- propanamine hydrochloride ? 治疗精神分裂症、躁狂症、镇吐、人工冬眠。 ? 主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、主要不良反应有口

6、干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、 心悸，有时可引起抑郁状态。 N S CH2CH2CH2N(CH3)2.HCl Cl 16 吩噻嗪类药物的合成 N H R S I2 N H S R + N H S R 少量 NaNH2Cl(CH2)3NR2/ N S CH2CH2CH2NR2 / Cl 17 盐酸氯丙嗪的化学性质 ? A.具有吩噻嗪结构，易氧化，在空气中或日光中 放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化 作用。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫 酸氢钠或维生素C等抗氧剂，均可阻止其变色。 ? B.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。如加硝酸后 即显红色，渐变为淡黄色。与三氯化铁作用，显 稳定红

7、色。 ? C.与苦味酸成盐，熔点175。 18 奋乃静 (Perphenazine) ? 化学名：4-(3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基)-1-哌 嗪乙醇 ? 4-(3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-yl)propyl)-1- piperazine ethanol ? 治疗精神分裂症、躁狂症，比氯丙嗪强 610倍。 N S CH2CH2CH2 Cl NNCH2CH2OH 19 奋乃静的化学性质 ? A.本品具有吩噻嗪结构，易氧化。 如在盐酸的酸性下，加热至 80，加入过氧 化氢数滴，即呈深红色，放置后，红色渐退去； 加入浓硫酸，溶液呈品红色，加热红色变深

8、。 ? B.与苦味酸成盐，熔点 246。 20 XR Cl -N(CH3)2 氯普噻吨 CF3NNCH2CH2OH氟哌噻吨 Cl 珠氯噻醇 NNCH2CH2OH (二) 噻吨类(硫杂蒽类) (Thioxanthenes) ? 氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，氯普噻吨的抗精神病作用较弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强， 并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用，以及抗呕吐作用。并有明显的抗抑郁和抗忧郁作用，以及抗呕吐作用。 ? 此类化合物的活性一般是顺式大于反式。此类化合物的活性一般是顺式大于反式。 N S CH2CH2CH2R X S CHCH2CH2R X 21 （三）丁酰苯类 (Butyr

9、ophenones) N COOC2H5 H3C 哌替啶 FCO(CH3)3 N R1 R2 1 2 3 4 5 6 R1 OH OH R2 Cl CF3 氟哌啶醇三氟哌多 NNN O FCO(CH2)3 氟哌利多 广泛用于治疗急、慢性 精神分裂症和躁狂症 22 长效的抗精神分裂症药 二苯丁基哌啶(Diphenylbutylpiperidines) FCO(CH3)3 N R1 R2 1 2 3 4 56 FCH(CH2)3N R2 R1 F R1 H NNH O R2 匹莫齐特 Cl 五氟利多 OH CF3 NH N C6H5 O 氟司必林 一天一次两周一次一周一次 23 氟哌啶醇(Halo

10、peridol) ? 化学名：4-4-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-(4-氟苯基)- 1-丁酮 ? 4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidine-yl-1-(4- fluorophenyl)-1-butanone ? 本品1985年上市，阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。 ? 特点：作用强而久，主要治疗急、慢性精神分裂症及躁狂 症。对精神分裂症与其它精神病的躁狂症状都有效。镇吐 作用亦较强，但镇静作用弱。降温作用不明显。锥体外系 副作用高达80%。 FCO(CH2)3N OH Cl 2 3 4 5 6 1 24 氟哌啶醇代谢的主要途径 ? 本品口

11、服吸收快，中间代谢物无活性，与葡萄糖醛 酸结合后排出体外。 FCO(CH2)3N OH Cl FCO(CH2)2CHOFCO(CH2)2COOH FCH(CH2)3N OH Cl OH FCH(CH2)2CHO OH FCH(CH2)2COOH OH 25 舒必利 抗精神病作用与氯丙嗪相似，且止吐并抑制胃 酸分泌，用于顽固性 呕吐的对症治疗或精神分裂症 等重症精神病的治疗。 H2NO2S CONHCH2 OCH3N C2H5 26 五、二苯并二氮卓类及其衍生物 (Dibenzodiazepines and Derivatives) ? 代表药为氯氮平和洛沙平。 27 氯氮平 ? 氯氮平属于二苯

12、并二氮卓类，选择性多巴胺神经抑制剂，是 一种非典型精神病药物，它特异性作用于中枢皮层的多巴胺 神经元。 ? 本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果， 而且较少产生锥体外系反应副作用，基本不发生迟发性运动 障碍。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。 N N H N N CH3 Cl 28 第二节 非经典的抗精神病药 近年来抗精神病药重点集中在抗阴性症状的药 物和减少副作用方面的研究，特别针对 锥体外系反 应和迟发性运动障碍两个方面，如氯氮平。 至20世纪80年代第二代抗精神病药物的研发和推出， 使精神疾病的治疗又迈上了新台阶。 第二代第二代抗精神病药物： 氯氮平、利培 酮、奥氮

13、平、 奎硫平等 ? 新型药在疗效和副作用等方面普遍优于传统药， 推荐优先使用，但价格较贵 29 锥体外系反应 ?中枢神经系统中，多巴胺为抑 制性递质，乙酰胆碱为兴奋性 递质。 ?在正常情况下，纹状体中多巴 胺和乙酰胆碱之间保持平衡， 从而在维持锥体外系功能上起 着重要的作用。 ?当多巴胺含量减少，而乙酰胆 碱含量不变，破坏了多巴胺和 乙酰胆碱之间的平衡，导致肌 张力亢进等运动障碍。 30 第三节 抗抑郁药 （Antidepressant Drugs） ?抑郁症为情感活动发生障碍的精神失常，表现为 情 绪异常低落、常有强烈的自杀倾向、自主神经或躯 体性伴随症状。 抑郁症产生原因 ?1. 可能是脑

14、内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺 素（NA）相对减少。 ?2. 也可能与5羟色胺（5-HT）相对缺乏有关。 HO HO OH NH2 N H NH2 HO 5羟色胺 去甲肾上腺素 32 抗抑郁药按其作用机理分类 ? 一、单胺氧化酶抑制剂 ? 二、5-羟色胺重摄取抑制剂 ? 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 ? 四、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（ SSRIs） 33 一、单胺氧化酶抑制剂 (Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOI ) ? NA和5HT等单胺类递质主要经单胺氧化酶氧化 灭活，单胺氧化酶抑制剂可以抑制单胺类递质 （NA、5-HT、DA)的代谢失活而达到抗抑郁

15、的目 的。 34 单胺氧化酶抑制剂 异烟肼苯乙肼反苯环丙胺 ?异烟肼强烈抑制单胺氧化酶，减少单胺类递质的代 谢失活而达到抗抑郁作用， 1957年用于治疗抑郁症。 ?但是肼类化合物毒性大，副作用多。 吗氯贝胺 Moclobemide ? 单胺氧化酶有两种亚型，MAO-A和MAO-B。 MAO-A与 NA和5-HT的代谢有关。吗氯贝胺是第一个特异性MAO-A 的可逆抑制剂。 ? 特点：无催眠副作用和明显的镇静作用。停药后MAO的 活性恢复快，不良反应轻。 36 二、5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-Reuptake Inhibitors） ? 5-羟色胺（Serotonin，5-HT）

16、重摄取抑制剂在20 世纪80年代发展，可选择性抑制神经细胞对 5-HT 的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改 善病人的低落情绪。 ? 该类药疗效与三环类药物相当，但胆碱能副作用 小。 ? 氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙 明 37 氟西汀Fluoxetine ? 氟西汀，又名百忧解，可选择性抑制中枢神经系统对5-HT的 再吸收，而对中枢的NA和DA再摄取比对5-HT再摄取弱100 倍，与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，较少抗M受体的 副作用和较少心脏毒性。为疗效好、不良反应小、安全性高 、耐受性好的抗忧郁药。 ? 氟西汀t1/2=70h， 去甲氟西汀t1/2=330h，故长效。

17、38 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （Norepinephrine-Reuptake Inhibitors） ? 去甲肾上腺素重摄取抑制剂通过抑制神经突触前 膜对NA的重摄取，从而增加脑内 NA的含量而起 作用。 ? 去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类， 吩噻嗪母核中硫CH 2CH2和氮原子都可以用其 电子等排体来取代，形成抗抑郁药。 39 二苯并氮杂卓类 N S CH 2CH2CH2NRR R N (CH 2)3NRR R N (CH 2)3NRR R 丙咪嗪类 抗抑郁作用增强 生物电子等排 40 丙咪嗪 Imipramine N (CH 2)3NRCH3 R CH 3 丙咪嗪 Cl

18、 H 地昔帕明 作用快，副作用小 丙咪嗪同时抑制神经末梢对NA和5-HT的重摄取，增加突 触间隙NA和5-HT的浓度而产生抗忧郁作用。 丙咪嗪具有较强的抗抑郁、抗胆碱能作用，镇静作用较弱。 主要用于治疗各种抑郁症：内源性抑郁症，反应性抑郁症、更 年期抑郁症，也可用于小儿遗尿。 41 二苯并环庚二烯类 N S CH 2CH2CH2NRR R N (CH 2)3NRR R 丙咪嗪 生物电子等排 S CH2CH2CH2R X 噻吨类 CH(CH 2)2NRCH3 R=CH 3 阿米替林 R=H 去甲替林 拼合原理 作用快，副作用小 42 阿莫沙平 N O N H N Cl ? 阿莫沙平为第二代抗抑郁

19、药，属于二苯并氧氮卓类，是洛 沙平脱甲基代谢物，具有抗抑郁和神经安定作用，可用于 治疗各种抑郁症。 ? 阿莫沙平与丙米嗪相比，具有相似的抗抑郁作用，但起效 快，对心脏毒性低，抗胆碱作用与镇静作用弱。 43 盐酸阿米替林 （Amitriptyline Hydrochloride ） ? 化学名3-10,11-二氢-5H-二苯并 a,d 环庚三烯-5-亚基-N,N- 二甲基-1-丙胺盐酸盐 ?3-10,11-dihydro-5H-dibenzoa,dcyclohepten-5- ylidene-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride ? 本品可选择性抑制中

20、枢突触部位NA和5-HT的重摄取，还有较 强的镇静和抗胆碱作用，可明显改善抑郁症状，用于治疗焦虑 性或激动性抑郁症。疗效优于丙咪嗪。其最常见的副作用是体 重增加、无力、疲劳、嗜睡、头昏、口干、视物不清、便秘和 肌震颤。 CH(CH2)2N(CH3)2.HCl 1 2 3 456 7 8 9 10 11 a bc d 44 盐酸阿米替林的稳定性 ? 本品具双苯并稠环共轭体系并侧链含有脂肪族叔 胺结构，对日光敏感，易氧化，故需避光保存。 ? 本品水溶液不稳定，在缓冲液中能降解。某些金 属离子催化降解。 45 四、2肾上腺素受体阻断剂 ? 米氮平米氮平：第一个去甲肾上腺素和羟色胺双重 作用的抗抑郁药

21、适用于治疗严重抑郁症 ? 起效快，依从性好，无抗胆碱能作用，性功能障 碍少。有镇静作用，宜睡前服用 ? 常见不良反应为镇静、口干、头晕、疲乏、食欲 增加、体重增加、体位性低血压等 米氮平 46 第三节 抗焦虑药和抗躁狂药 （Antianxiety Drugs and Antimanic Drugs ) ? 一、抗焦虑药 ? 焦虑症指持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有 自主神经功能障碍。 ? 抗焦虑药主要用于消除精神官能症的焦虑状态及 改善睡眠，抗精神病作用弱，无锥体外系副作用， 但长期使用可产生习惯性。 47 抗焦虑药包括 ? 1.苯二氮卓类 ? 2.氨基甲酸酯类 如甲丙氨酯等。 ? 3.新抗焦虑药 48 苯二氮卓类 ? 1,4-苯二氮卓类如地西泮、奥沙西泮、劳沙西泮 等。 ? 这类药物治疗效果好 ，安全度大，副作用小，兼具抗焦 虑、松弛肌紧张、抗癫痫及镇静安眠等作用，临床应用最 为广泛。用于缓解各种原因引起的焦虑和紧张，如精神科 的各种类型的神经症、抑郁症以及脑外伤、和其他器质性 精神病；妇女的经前期和绝经期；抗精神病