抗血小板凝集药物的新进展(1)

1、.1 抗血小板凝集药物的新进 展 .2 主要内容 1 1 药物的药理作用药物的药理作用 2 2 药物的分类比较药物的分类比较 3 3 药物方案的新变化药物方案的新变化 4 4 出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理 .3 主要内容 1 1 药物的药理作用药物的药理作用 2 2 药物的分类比较药物的分类比较 3 3 药物方案的新变化药物方案的新变化 4 4 出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理 .4 抗凝药物抗凝药物抗血小板药物抗血小板药物 组织因子组织因子 凝血酶原凝血酶原 激活凝血因子激活凝血因子 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 血栓血栓 胶原胶原 ADPADP受体

2、受体 血栓素血栓素A A2 2 血小板糖蛋白血小板糖蛋白 GPbGPb/ /aa受体受体 血小板凝集血小板凝集 .5 抗血小板药物分类及作用机理 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 血小板血小板 5-5-羟色胺羟色胺 肾上腺素肾上腺素 蛋白酶蛋白酶 激活受激活受 体体PAPAR R 凝血酶凝血酶 ADPADP TXATXA2 2 胶原胶原 纤维蛋白原纤维蛋白原 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂 抵克力得抵克力得 氯吡格雷氯吡格雷 新型新型ADPADP阻滞剂阻滞剂阿司匹林阿司匹林 腺苷腺苷 ADPADP AMPAM

3、P 前列环素前列环素 潘生丁潘生丁, ,西洛他唑西洛他唑 摄取摄取 血小板活化途径与抗血小板药物血小板活化途径与抗血小板药物 沙雷格酯沙雷格酯 VorapaxarVorapaxar .6 主要内容 1 1 药物的药理作用药物的药理作用 2 2 药物的分类比较药物的分类比较 3 3 药物方案的新变化药物方案的新变化 4 4 出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理 .7 药物的分类比较 1 1、血栓素、血栓素A A2 2抑制剂：阿司匹林。抑制剂：阿司匹林。 2 2、磷酸二酯酶抑制剂：、磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫双嘧达莫、西洛他唑。、西洛他唑。 3 3、二磷酸腺苷二磷酸腺苷(ADP)P2Y12(A

4、DP)P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂： 噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、 普拉格雷。普拉格雷。 非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。 4 4、血小板糖蛋白、血小板糖蛋白(GP)b/a(GP)b/a受体拮抗剂：受体拮抗剂： 非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单 抗。抗。 特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。 非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。 .8 口服抗血小板药的历史口服抗血小板药的历史 药物获药物获SFDA 批准的时间批准的

5、时间 1961 1988 1991 1997 2009 2011 2014 双嘧达莫双嘧达莫 阿司匹林阿司匹林 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 西洛他唑西洛他唑 普拉格雷普拉格雷 替格瑞洛替格瑞洛 沃拉帕沙沃拉帕沙 FDA批准批准 .9 药物的分类比较 阿司匹林阿司匹林 双嘧达莫双嘧达莫 噻氯匹定噻氯匹定 西洛他唑西洛他唑 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛 阿昔单抗阿昔单抗 依替巴肽、依替巴肽、替罗非班替罗非班、拉米非班、拉米非班 该类药物唯一在中国上市的该类药物唯一在中国上市的 .10 药物的分类比较 抗血小板聚集药物的研发原则：抗血小板聚集药物的研发原则： 抗血小板效

6、果强，影响因素小，抗血小板效果强，影响因素小， 不良反应发生率低，特别是出血风险不良反应发生率低，特别是出血风险 低，方便使用的药物。低，方便使用的药物。 .11 最新的抗血小板药物 20142014年年5 5月月8 8日默沙东公司的日默沙东公司的沃拉帕沙沃拉帕沙获获FDAFDA 批准。批准。 沃拉帕沙沃拉帕沙是一种首创的蛋白酶激活受体是一种首创的蛋白酶激活受体1 1 （PAR-1PAR-1）拮抗剂，是一种抗血小板制剂。）拮抗剂，是一种抗血小板制剂。 研发目的：提高抗血小板聚集强度同时降低研发目的：提高抗血小板聚集强度同时降低 出血风险。出血风险。 禁忌：禁用于中风病人，短暂性脑缺血以及禁忌：

7、禁用于中风病人，短暂性脑缺血以及 脑出血患者和重度肝功能损害患者。脑出血患者和重度肝功能损害患者。 .12 血小板活化图 .13 血小板糖蛋白(GP)b/a受体 拮抗剂 抗血小板聚集路径的最终端药物。抗血小板聚集路径的最终端药物。 抗血小板作用最强大，出血风险也较高。抗血小板作用最强大，出血风险也较高。 无口服制剂，只有注射剂，限制了其使用范无口服制剂，只有注射剂，限制了其使用范 围。一般只用于围术期和高危转运患者，出围。一般只用于围术期和高危转运患者，出 血风险低并伴有形成血栓风险高的人群获益血风险低并伴有形成血栓风险高的人群获益 最大。最大。 该类药物原形肾排泄，肌酐清除率该类药物原形肾排

8、泄，肌酐清除率 30ml/min30ml/min时，要减半剂量使用。时，要减半剂量使用。 20132013年替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识年替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识 .14 药物的分类比较 药物药物 项目项目 氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛 抗血小板的作用方式抗血小板的作用方式不可逆不可逆不可逆不可逆可逆可逆 抗血小板的作用强度抗血小板的作用强度中等中等强强强强 出血风险出血风险有有升高升高升高升高 是否前体药物是否前体药物是是是是非非 起效时间起效时间2-4h2-4h30min30min30min30min 作用持续时间作用

9、持续时间3-103-10天天5-105-10天天3-43-4天天 急诊急诊CABGCABG停药时间停药时间5 5天天7 7天天1 1天天 .15 三种药物的优劣 氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生 几率相对较低，但药效学反应不可预测。几率相对较低，但药效学反应不可预测。 普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加 了出血风险，且药效学反应不可预测。了出血风险，且药效学反应不可预测。 替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因 其停药时失效快，作用持续时间短等特点，其停药时失效快，作用持

10、续时间短等特点， 出血风险相对普拉格雷低。但须每日口服二出血风险相对普拉格雷低。但须每日口服二 次，不方便。次，不方便。 .16 替格瑞洛的优势及临床意义 抗血小板凝集力强，用药时起效快；停药时抗血小板凝集力强，用药时起效快；停药时 失效快，作用持续时间短。失效快，作用持续时间短。 抑制血小板聚集是可逆的，直接活性药物，抑制血小板聚集是可逆的，直接活性药物， 受干扰的因素小，效果稳定。受干扰的因素小，效果稳定。 上述特性对于外伤止血，急诊手术至关重要。上述特性对于外伤止血，急诊手术至关重要。 .17 主要内容 1 1 药物的药理作用药物的药理作用 2 2 药物的分类比较药物的分类比较 3 3

11、药物方案的新变化药物方案的新变化 4 4 出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理 .18 GPb/ a受体 ADP受体 血栓素A2 血小板凝集 形成血栓 阿司匹林 ADP受体拮 抗剂 GPb/a 受体拮抗剂 指南及共识推荐的药物 .19 冠状动脉血运重建术后抗血小板的新 变化 旧的方案：旧的方案： (1)(1)如无禁忌证，如无禁忌证，PCIPCI后阿司匹林后阿司匹林75-150mg/d75-150mg/d长长 期维持。期维持。 (2)(2)接受接受BMSBMS置入的非置入的非ACSACS患者术后合用氯吡格患者术后合用氯吡格 雷雷75 mg/d75 mg/d双联抗血小板治疗，至少双联抗血小板治

12、疗，至少1 1个月，个月， 最好持续最好持续1212个月；接受个月；接受DESDES置入的患者术后置入的患者术后 双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗1212个月，个月，ACSACS患者应用氯患者应用氯 吡格雷持续吡格雷持续1212个月。个月。 (3)(3)无出血高危险的无出血高危险的ACSACS接受接受PCIPCI患者氯吡格雷患者氯吡格雷 600mg600mg负荷量后，负荷量后，150mg/d150mg/d，维持，维持6d6d，之后，之后 75mg/d75mg/d维持。维持。 .20 冠状动脉血运重建术后抗血小板的新 变化 新的方案：新的方案： PCI PCI后双联抗血小板治疗（后双联抗血小板治

13、疗（DAPTDAPT）时间）时间 可以缩短为可以缩短为6 6个月的前提条件是个月的前提条件是: : 1 1、应用的支架为新一代、应用的支架为新一代DES; DES; 2 2、稳定性冠状动脉疾病择期、稳定性冠状动脉疾病择期PCI; PCI; 3 3、有发生出血的高风险。、有发生出血的高风险。 但美国及中国指南并未提出。但美国及中国指南并未提出。 2014 2014年年ESC/EACTSESC/EACTS心肌血运重建治疗指南心肌血运重建治疗指南 .21 ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小 板治疗 旧的方案：阿司匹林旧的方案：阿司匹林+ +氯吡咯雷。氯吡咯雷。 新的方案：新的方案： NSTE-A

14、CSNSTE-ACS患者进行早期介患者进行早期介 入入/ /缺血指导介入者，优先考虑使用替缺血指导介入者，优先考虑使用替 格瑞洛格瑞洛+ +阿司匹林。阿司匹林。 2015 2015 欧美非欧美非STST段抬高型急性冠脉综合征段抬高型急性冠脉综合征 (NSTE-ACS)(NSTE-ACS)指南在中国的实用性指南在中国的实用性 .22 ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小 板治疗 在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷 外，可根据出血风险选择联合应用下述一种外，可根据出血风险选择联合应用下述一种 P2Y12P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂： UA/NSTEMI:UA

15、/NSTEMI: (1)(1)对所有缺血事件中、高危（例如肌钙蛋白对所有缺血事件中、高危（例如肌钙蛋白 水平升高）而无出血高风险的患者，替格瑞水平升高）而无出血高风险的患者，替格瑞 洛洛180mg180mg负荷剂量后，负荷剂量后，90mg90mg、2 2次次/d/d维持；维持； (2)(2)在年龄在年龄7575岁且无卒中或短暂性脑缺血发岁且无卒中或短暂性脑缺血发 作病史等高出血风险的患者，普拉格雷作病史等高出血风险的患者，普拉格雷60mg60mg 负荷剂量后，负荷剂量后，10 mg/d10 mg/d维持。维持。 2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识 .23 AC

16、S的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板 治疗 STEMI:STEMI: (1)(1)对拟行直接对拟行直接PCIPCI而无出血高风险的患者，替而无出血高风险的患者，替 格瑞洛格瑞洛180mg180mg负荷剂量后，负荷剂量后，90mg90mg、2 2次次/d/d维持；维持； (2)(2)在年龄在年龄7575岁、无高出血风险且拟行直接岁、无高出血风险且拟行直接 PCIPCI的患者，用普拉格雷的患者，用普拉格雷60 mg60 mg负荷剂量后，负荷剂量后， 10 mg/d10 mg/d维持。维持。 2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识 .24 ACS的新型P2Y12受体抑制

17、剂抗血小板 治疗 无论置入无论置入BMSBMS或是或是DESDES，普拉格雷、替格瑞洛，普拉格雷、替格瑞洛 与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续 1212个月。个月。 CABG:CABG:急诊急诊CABGCABG，术前至少停替格瑞洛，术前至少停替格瑞洛24h24h； 计划行计划行CABGCABG的患者，术前至少停替格瑞洛的患者，术前至少停替格瑞洛5d5d， 或停普拉格雷或停普拉格雷7d7d。 .25 抗血小板药物预防心脑血管疾病 阿司匹林阿司匹林 阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代 阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷氯吡格雷 PCIPCI

18、阿司匹林阿司匹林+ +缓释双嘧达莫缓释双嘧达莫、氯吡格雷、氯吡格雷 二级预防二级预防 急性期急性期 二级预防二级预防 长期用药长期用药 阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷氯吡格雷 二级预防二级预防 长期用药长期用药 二级预防二级预防 长期用药长期用药 二级预防二级预防 长期用药长期用药 二级预防急二级预防急 性期性期 二级预防长期用二级预防长期用 药药 一级预防一级预防 ACSACS PCIPCI 脑卒中脑卒中 .26 心脑血管疾病的一级预防 1 1、合并下述合并下述3 3项及以上危险因素者，建议服用阿司项及以上危险因素者，建议服用阿司 匹林匹林75-10075-100 mg/d:mg/d: 男性

19、男性5050 岁或女性绝经期后岁或女性绝经期后； 高血压（血压控制到高血压（血压控制到150/90mmHg150/90mmHg） 糖尿病糖尿病 高胆固醇血症高胆固醇血症 肥胖肥胖( (体质指数体质指数28kg/m28kg/m2 2) ) 早发心脑血管疾病家族史（男早发心脑血管疾病家族史（男5555岁、女岁、女6565岁发岁发 病史）病史） 吸烟吸烟 .27 心脑血管疾病的一级预防 2 2、合并慢性肾脏病、合并慢性肾脏病（CKDCKD）的高血压患者建议的高血压患者建议 使用阿司匹林。使用阿司匹林。 3 3、不符合上述标准的心血管低危人群或出血、不符合上述标准的心血管低危人群或出血 高风险人群不建

20、议使用阿司匹林；高风险人群不建议使用阿司匹林；3030 岁以岁以 下或下或8080 岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防 获益的证据，须个体化评估。获益的证据，须个体化评估。 4 4、所有患者使用阿司匹林前应权衡获益出、所有患者使用阿司匹林前应权衡获益出 血风险比。血风险比。 5 5、对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡、对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡 格雷格雷75mg/d75mg/d口服替代。口服替代。 .28 主要内容 1 1 药物的药理作用药物的药理作用 2 2 药物的分类比较药物的分类比较 3 3 药物方案的新变化药物方案的新变化 4 4 出血风险的评估及

21、处理出血风险的评估及处理 .29 出血风险的评估 出血评分体系的变化：出血评分体系的变化： 以前有：以前有：TIMITIMI、GUSTOGUSTO和和BARCBARC三种评分体系。三种评分体系。 统一为：统一为：CRUSADECRUSADE评分评分体系体系。 CRUSADECRUSADE评分：评分： 极低危：极低危：2020 低危：低危：21213030 中危：中危：31314040 高危：高危：41415050 极高危：极高危：5050 .30 CRUSADE评分体系 参数参数数值数值计分计分 红细胞沉积红细胞沉积(%)(%) 15-3015-30 3535 30-6030-60 2828

22、60-9060-90 1717 90-12090-120 7 7 120120 0 0 心率心率(bpm)(bpm) 70700 0 71-8071-80 1 1 81-9081-90 3 3 91-10091-100 6 6 101-110101-110 8 8 111-120111-120 1010 1211211111 参数参数数值数值计分计分 性别性别男性男性0 0 女性女性8 8 心力衰竭体征心力衰竭体征是是0 0 否否7 7 血管疾病病史（周血管疾病病史（周 围动脉疾病和或围动脉疾病和或 脑卒中病史）脑卒中病史） 否否0 0 是是6 6 糖尿病糖尿病否否0 0 是是6 6 收缩压收

23、缩压(mm(mm Hg)Hg) 90901010 91-10091-100 8 8 101-120101-120 5 5 121-180121-180 1 1 181-200181-200 3 3 2012015 5 .31 非心脏外科手术围术期抗血小板药物治 疗 .32 非心脏外科手术围术期抗血小板药物 治疗 (1)(1)择期手术尽可能推迟至置入择期手术尽可能推迟至置入BMS 6BMS 6周或周或DES DES 1212个月后。个月后。 (2)(2)围手术期需中断抗血小板药物者，术前围手术期需中断抗血小板药物者，术前7-7- 10d10d停药，在缺血风险高的人群用低分子肝停药，在缺血风险高的

24、人群用低分子肝 素替代。素替代。 (3)(3)根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，根据手术出血风险分级调整抗血小板药物， 酌情减量或停药。单用阿司匹林者，风险低酌情减量或停药。单用阿司匹林者，风险低 可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板 治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均 停用。停用。 (4)(4)根据手术出血严重程度，必要时输注血小根据手术出血严重程度，必要时输注血小 板和采用特殊止血方法。板和采用特殊止血方法。 .33 抗血小板药物消化道损伤的预防和治 疗 .34 抗血小板药物消化道损伤的预防 和治疗 阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作 用和全身作用用和全身作用, ,而而ADPADP受体拮抗剂可阻碍已受受体拮抗剂可阻碍已受 损消化道黏膜的愈合。损消化道黏膜的愈合。 建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并 根除根除Hp,Hp,对高危患者同时给予有效抑酸药物对高危患者同时给予有效抑酸药物, , 首选首选PPI,PPI,不能耐受不能耐受PPIPPI者者, ,可给予可给予H H2 2RARA。抑酸。抑酸 药物间