ccb治疗高血压临床试验再回顾何红课件

1、ccb治疗高血压临床试验再回顾 _何红 IHDIschemic Heart Disease Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913. 收缩压 舒张压 Usual Diastolic BP (mm Hg) 50-59 years 60-69 years 70-79 years 80-89 years Age at risk: 40-49 years 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 80 90 100 110 70 I H D M o r t a l i t y ( F l o a t i n

2、 g A b s o l u t e R i s k a n d 9 5 % C I ) Usual Systolic BP (mm Hg) 50-59 years 60-69 years 70-79 years 80-89 years Age at risk: 40-49 years 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 120 140 160 180 血压、年龄与冠心病死亡率 (100万人群资料分析) Hypertensive Patients Are at Increased Risk for Cardiovascular Events Framingham Heart

3、Study - Risk of Cardiovascular Events by Hypertensive Status in Patients Aged 35-64 Years; 36-Year Follow-Up 9.5 3.3 2.4 5 2 3.5 2.1 45.4 21.3 12.4 6.2 9.9 7.3 13.9 6.3 22.7 0 10 20 30 40 50 MenWomenMenWomenMenWomenMenWomen Normotensive Hypertensive Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess

4、Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 Coronary Disease Stroke Peripheral Artery Disease Cardiac Failure B i e n n i a l A g e - A d j u s t e d R a t e p e r 1 0 0 0 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576. 以往大量临床研究表明，降压治疗 的益处主要来自血压降低本身 ? 临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50% 心脑血管病发生率。 ? 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平

5、、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。 近年高血压领域重要研究 再次表明降压本身重要性 ACTION CCB vs P CAMELOT CCB vs P vs ACEI ACCOMPLISH CCB+ACEI vsACEI+D Other HTNCAD HTN+ CHD/CAD HTNCHD INVEST CCB+ACEI vs BB+D VALUE CCB vs ARB ASCOT CCB+ACEI vs BB+D HTN+CAD 内 容 ?降低心血管风险，及早控制血压达标是主导 作用。 ?长效CCB在降压治疗中的地位。 ?长效CCB治疗高血压伴冠心病，预防脑卒中， 动脉粥样斑块，安

6、全有效。 ? 大型随机平行对照研究，22576例病人入选。 ?非二氢吡啶CCB联合ACEI比较阿替洛尔联合利尿剂 治疗高血压伴冠心病患者，观察二组除降压外对全因 死亡、非致命性心梗、非致命性脑卒中的影响。 ?平均随访2.7年 ?结果显示，虽然二组减少心血管事件均有作用，但并 未说明非二氢吡啶CCB联合ACEI比阿替洛尔联合利 尿剂更好。 INVEST研究：研究： VALUE 研究研究 ?二氢吡啶CCB比较ARB，在降低心血管发病率和死 亡率方面何者更佳？ ?15245例高血压患者入选 ?平均随访4.2年 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 缬沙坦 (N

7、= 7649) 氨氯地平 (N = 7596) 135 140 145 150 155 m m H g 月 (或终末随访) 治疗组随时间变化的坐位收缩压 Baseline 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 0 1.0 2.0 3.0 4.0 1 24 48 m m H g 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 月 5.0 缬沙坦与氨氯地平SBP 的差异 1.0 (或终末随访) VALUE: 氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB VALUE:CCB降低舒张压起效快于ARB Julius S et al. Lancet. Jun

8、e 2004;363. Valsartan (N= 7649) Amlodipine (N = 7596) m m H g Months (or final visit) 不同时间和治疗组坐位 DBP m m H g Baseline 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 75 85 80 90 0 1.0 2.0 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 Months (or final visit) 3.0 缬沙坦和氨氯地平两组DBP差 1.0 4.0 5.0 VALUE:主要终点(心脏病事件) 14 12 1

9、0 8 6 4 2 0 Time (months) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 P r o p o r t i o n o f P a t i e n t s W i t h F i r s t E v e n t ( % ) 缬沙坦组 氨氯地平组 HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. Number at risk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7469 7459 7424 7407 7267 7250 7

10、117 7085 6772 6732 6955 6906 6576 6536 5959 5911 3725 3765 1474 1474 6391 6349 VALUE: 致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性脑卒中 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. Number at risk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6

11、515 6 5 4 3 2 1 0 Time (months) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 P r o p o r t i o n o f P a t i e n t s W i t h F i r s t E v e n t ( % ) 缬沙坦组 氨氯地平组 HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08 Time (months) Number at risk Valsartan Amlodipine 7596 7649 7497 7499 7458 7458 7332 7319 7205 7177 6905 6853

12、7065 7016 6727 6680 6141 6078 3840 3864 1532 1520 6562 6504 P r o p o r t i o n o f P a t i e n t s W i t h F i r s t E v e n t ( % ) 7 6 5 4 3 2 1 0 VALUE: 致死及非致死心肌梗死致死及非致死心肌梗死 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 缬沙坦组 氨氯地平组 HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02 Julius S et al. Lancet. June 2004;363

13、. 19 VALUE: 根据1个月内降压效应的结果分析 致死/非致死性心脏事件 致死/非致死性脑卒中 全因死亡 心肌梗死 心衰住院 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 早期降压有效患者 * (n = 9336) 非早期降压有效患者 (n = 5663) Odds Ratio 95% CI *Those not on previous tx: SBP 10 mmHg at one month; those on previous tx: SBP baseline at one month. *P 0.05; ?P 0.01. Pooled Treatment Groups * ? *

14、 0.88 (0.79 0.97) 0.83 (0.71 0.98) 0.90 (0.81 0.99) 0.89 (0.76 1.04) 0.87 (0.75 1.01) Odds Ratio Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749. VALUE: 结论 高危高血压患者及早积极控制血压至关重要 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. “这些发现提示控制BP达到推荐的目标应 在相对短的时间内实现（数周或而非数月） ，至少对于高危高血压患者应如此。” Julius, VALUE 研究小组 Sever PS, et al,

15、 for the ASCOT investigators. 2001;19:1139-1147. ?欧洲最大规模的高血压研究 ?研究者独立设计和组织 ?一级预防研究 ?国际多中心、前瞻性、随机、对照临床研究 ?入组19,257名伴有多重CHD危险因素的高血 压患者 ASCOT设计的理论基础 ?探讨高血压领域探讨高血压领域: ? 是否新的降压治疗是否新的降压治疗 (CCB ACE) 比传统的降压 治疗治疗 (-阻滞剂 利尿剂) 能得到更大的心血管益能得到更大的心血管益 处？处？ ?是否在TC正常或轻度升高(?6.5 mmol/L ?250 mg/dL) 的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的的高血

16、压患者加用降脂治疗能得到额外的 益处？ Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147. ASCOT：氨氯地平组降压优于阿替洛尔组 m m H g 60 80 100 120 140 160 180 Time (years) Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 阿替洛尔 ? 苄氟噻嗪 氨氯地平 ? 培哚普利 137.7 136.1 79.2 77.4 Mean difference 1.9 Last visit Mean differenc

17、e 2.7 SBP DBP 163.9 164.1 94.8 94.5 新的降压治疗方案 苯磺酸氨氯地平 5-10mg 培哚普利4-8mg ASCOT-BPLA 减少全因死亡 显著优于 传统降压治疗方案 阿替洛尔50-100mg 苄氟噻嗪1.25-2.5mg ASCOT LLA提示： Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 降压降压+降脂获益更大降脂获益更大 氨氯地平/培哚普利组血压控制在早期 更好，虽然试验结束时两组血压一致， 但整个试验过程中两组血压的平均差异 达到2.9/1.8mmHg 。 Dr Bj? rn Dah? f (Sahlgrens

18、ka University Hospital, Oslo, Norway) 专家评论（1） ASCOT研究结果再一次强化了先前 VALUE研究的结 论，那就是对于象 ASCOT研究中的高危患者，钙拮 抗剂积极控制血压，应该是抗高血压方案中的组成部 分。 Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY) 专家评论（2） 钙拮抗剂，必要时加上ACEI，比beta阻滞剂和利尿剂血 压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病更少，联合用药 更少从而有更高的降压治疗依从性，最终更多地减少发病 率和死亡率。 Dr Franz H Me

19、sserli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY) A calcium antagonist, together with an ACE inhibitor if needed, allows for better blood-pressure control, fewer side effects such as new-onset diabetes, less add-on medication for better persistence with antihypertensive therapy, and last but not le

20、ast, a greater reduction in morbidity and mortality than with beta blockers and diuretics. ASCOT研究的两个分支研究的两个分支 都因为疗效好而提前结束 ? LLA分支2002年9月 ? BPLA 分支2004年11月 上述终点结果差别的可能解释上述终点结果差别的可能解释 ? CCB/ACEI组更优秀的血压控制作用 ? CCB/ACEI与他汀之间的有利相互作用 ? CCB/ACEI降压以外的有益作用 ACTION研究研究 ?硝苯地平控释片治疗冠心病稳定性心绞痛伴高血压 的国际临床研究 ?设计目的旨在评价

21、硝苯地平控释片对于冠心病患者 的安全性和有效性 ?所有入选患者均接受当时公认的冠心病最佳治疗 后加用硝苯地平控释片 ?52%的患者有高血压， n=3,977，其血压基线值 151/85mmHg 硝苯地平控释片提供了更好的降压疗效 使血压平均减少了14.5/7.0 mmHg 对照组在随访期间同时积极进行降压治疗 85 80 75 70 舒 张 压 ( m m H g ) 收 缩 压 ( m m H g ) 155 150 145 140 135 130 125 120 随访 (年) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 拜新同组 对照组 高血压组 高血压组 正常

22、血压组 正常血压组 拜新同显著降低高血压伴冠心病患者 一级终点事件 ?在样本量大的高血压亚组 中显著降低一级终点事件 ?终点事件包括全因死亡， 心梗，顽固型心绞痛，心 衰,致残性卒中，外周血 管重建术 13% 拜新同进一步 减低心血管风险 Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957. P0.05 CCB显著显著 减少高血压伴冠心病新发心力衰竭 发生 38% ?显著减少冠心病伴高血压 患者心衰发生 ?拜新同是唯一被证实能够 减少高血压伴冠心病心衰发 生的CCB P0.05 Lubsen J, Wagene

23、r G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8. 拜新同显著减少致残性卒中发生率拜新同显著减少致残性卒中发生率 ?显著减少CHD伴高血压致残 性卒中发生率 33% P0.05 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8. ACTION研究的临床意义研究的临床意义 ?对已接受现代强化治疗的冠心病伴高血压患者，对已接受现代强化治疗的冠心病伴高血压患者， CCB的安全性和有效性被证实 ?CCB对高血压伴冠心病患者的降压疗效卓越： ?C

24、CB有益于冠心病患者的血压控制与达标 ?CCB具有降压和抗心绞痛、抗动脉粥样硬化的作用， 有效改善冠心病患者临床预后 ?硝苯地平控释片是第一个被证实能够降低冠心病患者 心力衰竭发生率的长效 CCB Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8. CAMELOT研究研究 ?也是一项长效CCB在冠心病领域应用的大型临 床试验。 CAMLOT（ Effect of Antihypertensive Agents on Cardiovascular Events in Patients With Cor

25、onary Disease and Normal Blood Pressure）04年JAMA11月发表 CAMELOT研究研究 ?比较氨氯地平、依那普利两种抗高血压药物与安慰剂相比 对血压正常（ 140/90mmHg ）的冠心病患者减少心血管事 件、延缓动脉粥样硬化进展。 CAMELOT研究研究 ?血压变化：基线时所有患者的血压平均值为 129/78mmHg。年治 疗后，安慰剂组的血压增加0.7/0.6mmHg，氨氯地平组和依那普利组 血压分别降低4.8/2.5mmHg和4.9/2.4mmHg(与安慰剂组比较，两组 均0.001） ?主要终点:包括致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、心脏骤停

26、 行复苏术、冠状动脉血管再通术、因心绞痛而入院治疗、因心力衰 竭而入院治疗、致死和非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作（） 以及新发周围血管疾病。 The Covalent Group, Inc. CAMELOT结果：主要终点的降低主要来自结果：主要终点的降低主要来自 于冠脉重建和因心绞痛住院的减少 0.5 0.75 1.0 1.5 2.0 31% 0.003 16.6% 23.1% 27% 0.03 11.8% 15.7% 42% 0.002 7.7% 12.8% NM NS 2.1% 2.9% NM NS 0.9% 1.8% NM NS 0.8% 0.3% NM NS 0.5% 0.8% NM

27、0.04 0.0% 0.6% NM NS 0.8% 0.3% 51% 0.002 4.1% 7.9% NM 0.82 1.1% 0.9% NM=因报告事件过少，无意义 风险比 (95% CI) 氨氯地平 安慰剂 2年事件发生率 风险降低风险降低 % P 值值 主要心血管不良事件 组成主要终点事件的单项因素 冠状动脉血运重建 因心绞痛住院 非致死性心肌梗死 卒中或TIA 心血管死亡 因慢性心力衰竭住院 心脏骤停复苏 薪发外周血管病变 次要终点次要终点 基线植入支架后血运重建 所有原因死亡所有原因死亡 氨氯地平更优 安慰剂更优 CAMELOT研究意义 ? 氨氯地平减少了冠脉血运重建（27）和因心绞

28、痛住院（42） ? 降低一级终点31 ? 而这两项结果与ACTION试验的结果也是一致的。 ? 同样说明了CCB的临床益处可能部分来自于它的抗心绞痛、抗动脉粥样硬 化作用。 ? 在血压正常的冠心病患者中，给予氨氯地平仍可有效降低CV事件,使用依 那普利治疗也有类似的趋势，但是幅度较小且无显著性； ? 对于积极接受他汀类药物、阻滞剂和阿司匹林治疗的冠心病患者，在 原治疗方案中增加氨氯地平，可获益更显著； ? IVUS显示的证据 Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Sy

29、stolic Hypertension Kenneth Jamerson 1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez 4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI 1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL 2; Sahlgrenska Un

30、iversity Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC 4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 基线 控制率 37.2 37.9 ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的控制率起始为联合治疗的控制率 ACEI / HCTZ N=5733 控 制 率 ( % ) CCB / ACEI N=5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 81.7 P0.001 随访30月时 对照组为 140/90

31、mmHg Clear data, Clear win, and a Clear message Accomplish challenges current guidelines ! ACC 对对Accomplish研究的新闻评论研究的新闻评论 首要终点的Kaplan-Meier 曲线 累 积 事 件 发 生 率 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 20% Risk Reduction 到达首发CV事件的时间 (天) p = 0 ACEI / HCTZ CCB / ACEI 650 526 .0 0 0 2 中期 数据 Mar 08 20% 0.5 1.0 2.0 首要

32、终点的分析首要终点的分析 复合CV 死亡率/发病率 CV 死亡率 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) CCB / ACEI 更好 ACEI / HCTZ 更好 0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13)

33、 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) 中期 数据 Mar 08 首要及次要终点首要及次要终点 复合CV 死亡率/发病率 首要事件伴/无冠脉重建术 严重CV 终点事件 (CV死亡, 非致死性MI, 致死性卒中) 全因死亡 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) 0.80 (0.720.90) 0.79 (0.

34、680.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08) 0.5 1.0 2.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 中期数据 Mar 08 结论（1） ?平均研究观察30个月后, ? 总体血压控制率从 37% 增加到 80% ? 平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg ? 50% 患者只用单药复方治疗控制血压 . ?经过平均39月的随访, ? 氨氯地平+ACEI优于ACEI+利尿剂 ? CV发病率/致死率下降 20% (p=0.0002) ? CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降 20% (p=0.007) 结论（

35、2） ? ACCOMPLISH 研究采用的治疗方案达到了非 常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的 治疗带来了新的选择 ? ACCOMPLISH 研究结果挑战现有指南中以利 尿剂为基础的联合治疗方案 ACCOMPLISH 研究提前中止 DSMB Oct 17 2007 ?在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的有效 性指标, 因此研究提前中止. ?末次病人数据采集: 2008年1月24日 专家评论（1） Dr. Venkata Ram ?Accomplish 为起始采用联合治疗提供了重要的 数据 ?Accomplish 也再次肯定了ACEI/ARB 在高血压长 期治疗中的作用 ?Acco

36、mplish 结果证明，从此无需怀疑 DHP-CCB 在靶器官保护治疗策略中的份量 ?Accomplish 结果挑战现有指南提倡的利尿剂在 初始治疗中的地位 专家评论（2） Dr. Michael Weber 根据ACCOMPLISH 研究结果，应该肯定的是 : ? 利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变。 ? DHP-CCB会被推荐为高血压治疗策略中必不 可少的一部分。 Im sure that recommendation will change. it will take away the recommendation for diuretics, and adding the calc

37、ium-channel blocker will invariably be a part of that.“ Michael Weber 专家评论（3） Dr. Salim Yusuf ?“Based on the presented data, the ACCOMPLISH study will challenge current guidelines.” ?长效CCB治疗高血压伴冠心病，预防脑卒中，动 脉粥样斑块，安全有效。 ? 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 ? 长效CCB在降压治疗中的地位 内 容 CCB重要历程 ?1995年老一代、短效CCB安全性风波 ?1993-20

38、00大量试验确定长效 CCB安全性与疗效 ?老年、ISH、中风、稳定心绞痛 ?21世纪ALLHAT,VALUE, ASCOT等大型试验确立 长效CCB在高血压治疗中的地位 ?ACTION, CAMELOT 试验，使CCB对CAD/CHD病 人作用得到证实 ? 在各类患者群可以有效控制血压 ? 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖 ? 有效控制和逆转靶器官损害 ? 与多数其它类别降压药物合用可获得叠加或协同效应 ? 建立起长效CCB为基础的联合降压治疗新模式 长效CCB控制心血管危险的贡献 长效长效CCB已成为降压治疗方案的主体已成为降压治疗方案的主体 CCB + 利尿剂 ISH CCB +

39、?-阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害肾脏损害 CCB + ARB CHD, AS, 肾脏损害 CCB + ?-阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压 CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DM CCB + ARB ？ + 利尿剂 ISH, DM CCB + ?-阻滞剂 + ACEI CHD 噻嗪类利尿剂 ARB ACEI -阻滞剂 -阻滞剂 钙拮抗剂 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益 2007ESC/ESH高血压指南高血压指南

40、? ?强调首选药物的降 压观念已经过时， 因为大多数患者都 需要2种或更多的 药物使血压达标 需要联合用药方案 2007ESC/ESH高血压指南 Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. ? 长效CCB逆转粥样斑块，治疗高血压伴冠心病， 预防脑卒中，减少 ERD安全有效 ? 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 ? 长效CCB在降压治疗中的地位 内内 容容 动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病 均为CCB的优先推荐适应症 合并疾病 阻滞 剂 CCB 利尿剂 ACEI ARB 动脉粥样硬化 + + 冠心病心绞痛 + + 外周血管病 + Journal of Hypertension 2007, Vol 25 ：1106-1187. 2007 ESC/ESH高血压防治指南 CCB逆转IMT增厚的临床试验 ? MIDAS (JAMA 1996; 276: 785) ? VHAS (J Hypertens 1998; 16: 1667) ? PREV