氧化反应合成醛酮炔烃通过硼氢化作用

1、CONFIDENTIAL 经典化学合成反应讲座 (10) 醛酮的合成 化学合成部:马汝建 药明康德新药开发有限公司 We Are Determined To Serve You Better 2 Confidential 前言 醛和酮是一类重要的有机化合物，其合成在有机合成中占 有非常重要的地位。醛和酮的合成方法繁多，新合成途径 也层出不穷。本部分主要以官能团的转换为主线，依次讨 论了由醇、卤化物，甲基、亚甲基、羧酸及其衍生物、烯 烃、炔烃、醚及环氧化合物、胺、硝基化合物等转换为醛 酮的方法。 We Are Determined To Serve You Better 3 Confidenti

2、al 2 由醇合成醛酮 由醇合成醛酮是有机合成中的一类非常重要的反应。 伯醇的氧化可以得到醛。由于醛处于醇与羧酸的中间氧化状态， 就必须选择适当的氧化剂加以控制，不致氧化过度而生成羧酸。 仲醇的氧化得到酮。但仲醇过度氧化可以导致分子开裂。由叔 醇的氧化开裂、转位等反应也能合成酮，但实用范围不大。 醇的氧化就必须从所使用氧化剂氧化性的强弱、醇分子的结构 以及反应条件等多个方面考虑。本部分主要讨论铬氧化剂活性 MnO2、DMSO试剂、氧铵盐、高价碘化物等氧化剂在醇氧化 合成醛酮反应中的应用。 We Are Determined To Serve You Better 4 Confidential

3、常用的铬（VI）试剂主要有三氧化铬（ CrO3）、重铬酸、铬酸酯 CrO2 (OCOR)2、铬酰氯（CrO2Cl2）等。为了控制醇不被过度氧 化，化学家已经开发了种种氧化方法，最常用的方法有 Jones 氧化 法（Cr2O3/H 2 SO4/acetone）、Collins氧化法（Cr2O32Py ）PCC （Pyrindium Chlorochromate）及PDC（Pyrindium Dichromate ） 氧化法等。 2.1 铬（VI）试剂 We Are Determined To Serve You Better 5 Confidential 2.1.1 Jones氧化（CrO 3

4、/H 2 SO 4 /acetone） Jones试剂通常可以将伯醇氧化成酸，把仲醇氧化成酮 ROH CrO3/ aq H2SO4 acetone ROH O RR1 CrO3/ aq H2SO4 acetone RR1 O OH We Are Determined To Serve You Better 6 Confidential Collins氧化法是利用CrO 3 -pyridine配合物将伯醇和仲醇依次 氧化成醛（和/ 或酸）和酮的方法。 2.1.2 Collins氧化（CrO 3 2Py ） OH CrO3 C5H5N O Collins 氧化法是在Sarett 氧化法（以吡啶为溶

5、剂）基础上的改进， 以二氯甲烷为溶剂氧化伯醇为醛 C. Collins, W. W. Hess, Org. Syn.52, 5 (1972); R. W. Ratcliffe, ibid.55, 84 (1976). ）. We Are Determined To Serve You Better 7 Confidential PCC易于合成和保存，操作简单，是将伯醇和仲醇氧化成 醛和酮的应用最广的氧化方法。PCC中所用的碱除吡啶外， 也可以是其它碱，且随着碱性部分碱性的增强，氧化的选择 性也提高。其中，DMAPHCrO 3 Cl为适用于烯丙醇类及苄醇 类的选择性氧化试剂。 OH HO O H

6、O DMAP, HCrO 3Cl 2.1.3 PCC (Pyrindium Chlorochromate)氧化 PCC的氧化以均相反应为主，但有的方法是将催化剂吸附于硅胶、 氧化 铝等无机载体或离子交换树脂等有机高分子载体上，对醇 作非均相催化氧化。后处理简单并可控制反应的选择性。 We Are Determined To Serve You Better 8 Confidential PDC的氧化能力较PCC强，其氧化作用一般在中性条件下进 行，而PCC则需在酸性中进行。因此，对酸不稳定的化合物 用PCC氧化时,必须在醋酸钠存在下进行。PDC的氧化一般在 二氯甲烷中进行，如在DMF中进行时，

7、氧化性增强，能将伯 醇最终氧化成酸。PDC的氧化操作基本和PCC相同，这里不 再举例说明。 2.1.4 PDC（Pyrindium Dichromate）氧化 We Are Determined To Serve You Better 9 Confidential 2.2 用活性MnO 2 氧化 （Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.136; Vol. 73, p.44） OHTBSOOTBSO MnO2, CH2Cl2 活性MnO 2 广泛用于氧化与- 不饱和基团（三键，双键、芳香 环）的位的醇（烯丙醇，苄醇等）。对于烯丙醇，其氧化条 件温和，不会引起双键的

8、异构化。MnO 2的活性（国产与进口） 及溶剂的选择对反应至关重要，常用的溶剂有二氯甲烷、乙醚、 石油醚、己烷、丙酮等。 N HO N O MnO2 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.102; Vol. 62, p.111) We Are Determined To Serve You Better 10 Confidential 2.3 用DMSO氧化 DMSO可由各种亲电试剂（E）活化后与醇反应，生成烷氧基 硫盐，接着发生消除，生成醛或酮。 S O + E S O E S O R2 R1 SO R2 R1 + R1R2CHOH 亲电试剂有DCC，(CH

9、3CO)2O， (CF3CO)2O， SOCl2，(COCl)2 等. We Are Determined To Serve You Better 11 Confidential Swern 氧化目前是该类氧化方法中最为常用的一种。各种酰氯 及亚硫酰氯都可作为作为DMSO的活化剂，而由草酰氯活化 的DMSO对醇的氧化最为合适。 该反应一般在中性条件下进 行，可应用于各类对酸敏感的底物。 2.3.2 DMSO-(COCl) 2 氧化 （Swern Oxidation ） (Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.320; Vol. 77, p.64) OH N O

10、 Boc CHO N O Boc DMSO, (COCl) 2 i-Pr2NEt We Are Determined To Serve You Better 12 Confidential (Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.242; Vol. 47, p.25) OH O DCC pyridine, CF 3CO2H DMSOI, benzene (Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.218; Vol. 56, p.99) OHO P N C N i-Pr H2PO4, DMSOI, benzene, 25 oC 2.3.

11、1 DMSO-DCC氧化 (Pfitzner-Moffatt Oxidation or Moffatt Oxidation) 将DCC溶于DMSO 中，然后加入醇与氢受体而进行氧化反应， 氢的给予体可用磷酸、三氟醋酸、吡啶 -磷酸、吡啶-三氟醋酸等。 该方法广泛用于酸敏感保护基保护的糖类的氧化，反应一般在 室温进行，比较方便，但缺点是除去氧化副产物尿素衍生物比 较困难。此时则用 Swern 氧化法较为方便。 We Are Determined To Serve You Better 13 Confidential 用DMSO-Cl 2 和DMS-NCS 体系使醇氧化虽应用广泛且收率也高， 但还

12、是以DMSO-(COCl) 2 氧化较为方便。 2.3.3 DMSO-Cl 2 ，DMS-NCS （Corey-Kim 氧化） E. J. Corey, C. U. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972). OH N O O S+ CH3 CH3 Cl- O S+ CH3 CH3 Cl- NEt3 O （Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.220; Vol. 58, p.122） OHO 1. N-chlorosuccinimide, Me2S, toluene, 0 oC 2. Et3N, toluene, -20oC

13、We Are Determined To Serve You Better 14 Confidential O O O O OH SO3.pyridine complex O O O O O 2.3.4 DMSO-SO 3 -Pyridine 该方法条件温和，一般用于糖化学较多 We Are Determined To Serve You Better 15 Confidential 2.5 用高价碘试剂氧化 高价碘氧化剂可以在中性或接近中性的条件下，在室温很温和 的将伯醇和仲醇氧化为醛酮。一般用二氯甲烷作溶剂。常用的高 价碘氧化剂有三种，即 (Diacetoxyiodo)benzene (D

14、IB) ， o- iodoxybenzoic acid (IBX) 和Dess-Martin periodinane (DMP)。 DMP可由邻碘苯甲酸通过两步反应制得。(Dess, D. B.; Martin J.C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4188) I CO2H KBrO3, H2SO4 93% I+ O O HO O- AcOH, Ac2O 93% I O O AcO OAc AcO DMP We Are Determined To Serve You Better 16 Confidential (Synthesis 2002, No. 3, 326 3

15、30) OHO DMP DMP氧化反应示例： (Turk. J. Chem. 2003, 27, 713-716) O OH O O IBX DMSO 76% IBX氧化反应示例： Dess-Martin氧化示例 We Are Determined To Serve You Better 17 Confidential 2.4 用漂白粉（次氯酸钠）氧化 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.367; Vol. 69, p.212) OHO CH2Cl2, aq. NaOCl, pH 9.5 N O KBr (cat.) 0-15oC 用氧铵盐氧化醇即可得到相应

16、的醛酮。 用氧铵盐氧化示例： We Are Determined To Serve You Better 18 Confidential 2.4 次氯酸钠用氧化 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.367; Vol. 69, p.212) OHO CH2Cl2, aq. NaOCl, pH 9.5 N O KBr (cat.) 0-15oC 用次氯酸钠氧化醇即可得到相应的醛酮。 We Are Determined To Serve You Better 19 Confidential 2.6 亚硝酸钠和醋酐氧化 O2N OH O2N O NaNO2,Ac2O

17、 一个较实用的合成醛的方法，反应一般在室温下进行，反 应时间较短，可氧化大部分伯醇、烯丙醇和苄醇，而且产率 较高，副反应较少。 We Are Determined To Serve You Better 20 Confidential 2.7 其它氧化方法 其它的氧化方法还有TPAP Perruthenate-Ley 氧化， Oppenauer 氧化，碳酸银和氧化银氧化，过渡金属氧化剂氧 化等。TPAP (n-Pr 4NRuO4 )是比较温和的将醇氧化为醛酮 的方法(Reviews: Ley, Synthesis, 1994, 639)，反应为均相，收 率较高，常用于对复杂分子的氧化. (Ha

18、rran, ACIEE, 2001, 4766) O Ph ZHN O HN O N OH HN O NH O Br NO2 O Ph ZHN O HN O N O HN O NH O Br NO2 TPAP (5% mol%), NMO (150 mol%) MS4A 78% We Are Determined To Serve You Better 21 Confidential 氧化1,2-二醇的氧化剂一般为过碘酸及四醋酸铅。用过碘酸氧化的反应虽 然选择性好且有意义，但因氧化剂不溶于有机溶，应用受到了限制。为了弥 补这个缺点，可用相转移催化剂的双相体系氧化的改良法或使用硅胶的非均 相反应

19、，二者都很有效。乙酸钴，硝酸铊也可氧化1,2-二醇类化合物。 O O O O OH OH NaIO4, NaHCO3 CHO O O 2.8 二醇的氧化 DMDO(dimethyldioxirane) ，NaOCl/HAC b可选择性氧化仲醇 O O OH OH OH O COOCH3 HO HO COOCH3 O 1.MsCl/Et3N 2.EtONa We Are Determined To Serve You Better 22 Confidential 伯卤甲基和仲卤甲基可以通过多种方法的氧化成醛酮。通常 所用的氧化剂有DMSO（Kornblum 反应）、硝基化合物（ Hass反应）、

20、乌洛托品（Sommelet反应）、对亚硝基二甲苯 胺氧化吡啶翁盐（Krohnke 反应）、胺氧化物等。将反应活性 好的卤甲基化合物与DMSO反应，生成烷氧基锍基，然后起- 消除反应而得醛。 3. 由卤化物合成醛酮 3.1 由伯卤甲基和仲卤甲基的氧化合成醛酮 We Are Determined To Serve You Better 23 Confidential DMSO, 150 oC I O 本法对于活性高的卤甲基化合物收率很好，对于活性低的卤甲 基化合物，可先将其变成碘化物，然后再进行反应可得较高收 率。对于仲卤代物经常发生消除反应，酮的收率低下。但对- 卤代酮或- 卤代酯等活性较高的仲

21、卤代物而言，相应的醛酮的 收率也较高。 (N. Kornblum, J. Am. Chem. Soc., 1959,81,4113) Br DMSO 95% O O O O Br DMSO 84% O O 3.1.1 用DMSO氧化（Kornblum 反应） We Are Determined To Serve You Better 24 Confidential 将卤甲基化合物与硝基烷烃的钠盐反应，可得相应的醛。 ArCH2X + (CH 3)2C=NO2-Na+ ArCH2ON=C(CH3)2 ArCHO 25-80oC abs. EtOH O Ar = C 6H5, C6H4CH3, C

22、6H4COCH3, C6H4COOCH3, C6H4CF3, C6H4CN, C6H4Br X = Cl, Br, I 70-80% 3.1.2 用硝基化合物氧化（Hass反应） We Are Determined To Serve You Better 25 Confidential R-CH2-Br Urotropin H3O+ R-CHO NH3 H2O H NH2R R C H NH2+ C H NHH H2CO+NH3+ H+ NN N N CH2Cl HMT CHO 将卤甲基化合物与乌洛托品（六甲基四胺，HMT）反应， 然后用酸水解可得相应的醛。这是将芳香族甲基变成醛的一 个有效方

23、法。 3.1.3 用乌洛托品氧化（Sommelet 反应） We Are Determined To Serve You Better 26 Confidential F. Kr? hnke et al., Ber. 69, 2006 (1936); 71, 2583 (1938); 72, 440 (1939). 3.1.4 用对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐氧化（Kr?hnke反应） RCH2X N+RCH2 X- RCH=NN(CH3)2 O H3O+ RCHO R=Ar,R 1CO,R1CH=CH 胺氧化物与卤化氧化物盐，将该盐用碱处理或热分解变可得醛。 3.1.5用胺氧化物氧化 CH2B

24、r N+HO CH2O N+ NaOH CHO We Are Determined To Serve You Better 27 Confidential 将二卤甲基或二卤亚甲基化合物在酸性或碱性条件下水解， 则生成相应的醛酮。比如9，9-二溴芴在醋酸中，于醋酸钠存 在下加热回流即可以良好的收率生成芴酮。 3.2 由二卤甲基或二卤亚甲基合成醛酮 Br Br O NaOAc,HOAc 90% (Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.133; Vol. 12, p.12) Cl Cl CHCl2 Cl CHO Cl2, PCl5, light, heatH2SO4,

25、 H2O We Are Determined To Serve You Better 28 Confidential 3.3 由有机金属化合物的甲酰化合成醛 有机金属化合物（有机镁、有机锂化合物）与亲电的甲酰化试 剂反应可以得到相应的醛。甲酰化试剂以甲酸酯类、甲酰胺类 用得较普遍，以DMF或N- 甲酰哌啶使用较为方便。常称为 Bouveault 反应。 常用的甲酰化试剂有：HCOOMe， HCOOEt CH(OCH 3)3， PhN=CHOEt ，PhN(Me)CHO ，DMF， LM(CO)x ， NN CHO NCHO ON CHO We Are Determined To Serve Y

26、ou Better 29 Confidential Br Mg, ether MgBr CHO 1. n-BuLi 2. DMF 3. H3O CHO DMF 87% N CHOON CHO 94% 92% OMe OMe CHO F F CHO F F 有机金属化合物的甲酰化合成醛示例 We Are Determined To Serve You Better 30 Confidential 芳基卤化物及乙烯基卤化物在Pd 催化剂的存在下与H2及 CO反应则生成醛。 该法为高压反应，如用Si-H 或Sn-H 为还原剂，则也可在低压 下进行甲酰化。 V . P . Baillargeon, J

27、. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 452 3.4 由Pd 催化反应合成醛 ArXCO+H2R3N Pd(PPh3)2X2 120-1501200psi ArCHO C6H5-ICO+ C6H5CHOSi O CH3 H Pd(PPh3)4 1% 96% n We Are Determined To Serve You Better 31 Confidential 3.4 由Pd 催化反应合成醛酮 Br R R O PG R O Br RR O R O PG Heck reaction O R3SnPG PG CHO Cl NC NC O Angew. Chem. Int

28、. Ed. ; 2006; 4152 - 4157 NC O O N N Br Br O R3SnEt N NBr O N NBr CHO ; Publ.: US2004/92521 A1 (2004/05/13), Appl.: US2002-292422 (2002/11/12) We Are Determined To Serve You Better 32 Confidential 羰基及与芳香环相邻的活泼甲基、亚甲基很容易被SeO2 氧化为相应的醛酮。反应操作简单，选择性、重复性良好。 4 由活泼甲基或活泼亚甲基烷烃合成醛酮 甲基可被许多氧化剂如SeO2、铬酸、次卤酸等氧化为醛， 特

29、别是与羰基及芳香环相邻的活性甲基更易氧化。其中 SeO2的选择性较好，是最常用的氧化方法之一。相比之下， 由亚甲基氧化合成酮的方法较多。主要有用SeO2氧化、用 空气氧化、用铬酸氧化、用高锰酸盐氧化、用醌氧化等方法。 We Are Determined To Serve You Better 33 Confidential (Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.396; Vol. 71, p.181) O SeO2 KH2PO4, dioxane, H2O, 90 oC O O OSeO2, H2O dioxane, heat (Organic Synthes

30、es, Coll. Vol. 2, p.509; Vol. 15, p.67) 4.1 用SeO2 氧化合成醛酮 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.204; Vol. 79, p.125) OO O SeO2, Ac2O reflux, 14hr We Are Determined To Serve You Better 34 Confidential 二芳基甲烷衍生物比较容易氧化，由于产物酮是稳定的，所 以各种氧化均能有良好收率。比如芴或二芳基甲烷在Co2O的存 在下，空气氧化可以定量得到相应的酮二芳基甲烷衍生物在叔 丁醇钾、Triton B 、KOH

31、等碱存在下，用氧气使之氧化酮的收 率很高。 4.2 用空气氧化合成酮 O Co2O, O2 99% C6H6,reflux (T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1270) SS MeOCHO SS MeOCHO O O2, 50% KOH 95% ethanol 88% We Are Determined To Serve You Better 35 Confidential 烯丙位或苄位的亚甲基易被铬酸氧化成酮。用过量的氧化 剂且在激烈的反应条件下进行反应时，生成的酮会进一步氧 化开裂而生成羧酸。用大过量的Collins试剂或PCC在DCM

32、 中回流；或在硅藻土或分子筛存在下使用PCC；以及用PCC 时使用3，5-二甲基吡啶，则能高收率地将亚甲基变成酮。 4.3 用铬酸氧化合成酮 用PCC-硅藻土氧化合成酮示例： (E. J. Parish, Synth. Commun., 1987, 17, 1227) BzO C8H17 BzO C8H17 O PCC-Celite We Are Determined To Serve You Better 36 Confidential 使用高锰酸钾，在温和的条件下，能合成酮。 用2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌（DDQ）氧化富电子的 芳环苄位，能生成酮。 4.4 用其他氧化剂 H N 8

33、3% ethanol DDQ, 2 eq H N O N KMnO4, H2O N O 70-80 C We Are Determined To Serve You Better 37 Confidential 一般直接还原羧酸得醛，而是先将羧酸还原至醇后再氧化比较可靠。 但化学家也开发出了一些比较有用的直接还原方法，如用有机硼氢化物 2，3-二甲基-2-丁基甲硼烷、1，1，2-三甲基丙基卤代甲硼烷、9- BBN等还原羧酸为醛。这些方法用于脂肪羧还原时非常有效。氢化氨基 铝是一种很好的羧酸还原试剂，可高收率地得到醛。氢化氨基铝可由 LAH与N-甲基哌嗪制取。 5 由羧酸及其衍生物合成醛酮 5.

34、1由羧酸合成醛 5.1.1用金属氢化物还原 HNMe2 O (COCl)2 C N+Me Me Cl H Cl- C4H9(CH2)4CO2H O C4H9(CH2)4CHO O C N+ Me Me Cl H Cl- LiAlH(t-BuO) 3 We Are Determined To Serve You Better 38 Confidential 5.2 由酰氯及酸酐合成醛酮 酰氯经催化氢化还原为醛称为Rosenmund 法。通常在酰氯 的二甲苯或甲苯溶液中，加入喹啉-S或硫尿等催化剂钝化剂， 加热通氢并使生成的HCl脱离反应体系。如果甲硅烷或甲锡烷 替代氢，收率可进一步提高。 5.2

35、 用Rosenmund 法合成 K. W. Rosenmund, Ber. 51, 585 (1918); K. W. Rosenmund, F. Zetzsche, ibid. 54, 425 (1921). RCOCl + H2 Pd-BaSO4 RCHO + HCl MeO MeO MeO O Cl MeO MeO MeO O H H2 (50 psi), Pd/C, Quinoline S NaOAc, toluene （Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.1007; Vol. 51, p.8） We Are Determined To Serve Y

36、ou Better 39 Confidential 将酯部分还原为醛常用的试剂有DIBAL 及双（2-甲氧基乙 氧基）氢化铝钠（SBMEA）。DIBAL 对官能团的选择性高 ，即使分子内存在缩醛基，卤素、环氧基、氨基甲酰基几叔 丁基硅醚基团时，也可将酯及内酯转化为醛及邻位羟基内醚 ，所以可用于许多天然物的合成。SBMEA的选择性更高，如 在-70以下温度，对酰胺、腈及叔丁酯均无影响。注意过度 还原(反应温度,加料速度及时间). OEt O OBn H O OBn DIBAH, Et2O, -78oC 1.5h, then 4N HCl 5.3由酯及内酯合成醛 （Organic Synthese

37、s, Coll. Vol. 10, p.66; Vol. 78, p.177） We Are Determined To Serve You Better 40 Confidential N O OH N O O H OAl R N R O O R X R N R O O R X Al O N R O R O N R O R H Al R R 用LAH等金属氢化物还原N，N-二取代酰胺，中间经历的 半缩醛比较稳定，反应能停于此阶段而最终的醛。DIBAL 和 SBMEA因其操作简单，活性适中，经常用来还原酰胺为醛 。用LAH等金属氢化物还原N，N-二取代酰胺，中间经历的 半缩醛比较稳定并不是因为

38、N，N-二取代酰胺，而是分子内 一定有配位键的存在，使得中间体缩醛稳定，例如：-烷氧 基的双取代酰胺，Weinreb Type 酰胺原理都是一样的。 5.4 由酰胺合成醛酮 We Are Determined To Serve You Better 41 Confidential 5.5 由酯或酰氯经Weinreb 酰胺合成醛酮 酯和酰氯与有机锂试剂、格氏试剂反应，产生的酮活性较高 继续反应最终得醇。 We Are Determined To Serve You Better 42 Confidential 如果将酯和酰氯变为相应的Weinreb 酰胺再与有机锂试剂、格 氏试剂反应则能将反应停

39、止到醛或酮的阶段。 Weinreb 酰胺和有机金属试剂的加成物形成了稳定的配合物使反应不再 继续。配合物水解则得到酮。 5.5 由酯或酰氯经Weinreb 酰胺合成醛酮 We Are Determined To Serve You Better 43 Confidential N H O O O O O OH N H O O O O N O O N H O O O O CHO BOP.PF6, Et3N, CH3ONHCH3.HCl 86% Method A: Et3SiH/10% Pd/C, CH2Cl2 (84%); Method B: DIBAL/THF -78oC (95%) Synt

40、hesis; 1983, 676-678. NHBoc N O O LAH CHO NHBoc 由Weinreb 酰胺还原合成醛反应示例 We Are Determined To Serve You Better 44 Confidential （Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.509; Vol. 77, p.29） N O OH H O Hexanes/THF, -78 to 0 oC LiAlH(OEt) 3 N N N H O N LAH ? LAH ? CF3COOEt 其它由酰胺合成醛酮示例 We Are Determined To Serve

41、 You Better 45 Confidential 5.6 由氰合成醛酮 腈还原到的醛一般是通过向腈化物中加入等当量至稍过 量的DIBAL ，0以下进行反应。该法对缩醛及卤化物不反 应，但除羧酸外会先与其它羰基化合物作用，所以通常要 保护这些羰基后再进行反应。Raney Ni 的活性作适当调 节，可以催化还原腈到醛。通常用亚磷酸钠和甲酸钝化 Raney Ni 。也有在N，N-二苯基乙二胺或氨基脲共存下制 得醛衍生物的方法。腈与Grignard 试剂反应，可以将腈变 为酮。由于反应中形成了活性低的酮亚胺盐，当反应停于 此阶段，则经水解便能以较好的收率得到酮。因为 Grignard 试剂有些碱

42、性，它可以在连接吸电子基氰基的邻 位碳上夺取一个质子，所以本法用于脂肪组腈时，收率低 了些，相反自芳香腈制芳酮时，便是个高收率的优良合成 法。 We Are Determined To Serve You Better 46 Confidential (Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.631; Vol. 51, p.20) CN SO2NH2 CHO SO2NH2 Raney nickel HCO2H, heat 由氰合成醛酮反应示例1： (H. Stephen, J. Chem. Soc., 1925, 127, 1874) CNCHO 1. SnCl2

43、, HCl 2. H2O 由氰合成醛酮反应示例2： 由氰合成醛酮反应示例3： (H. C. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1085) CNCHO 1. Li(C2H5O)3AlH 2. H3O+ 5.6 由氰合成醛酮示例 We Are Determined To Serve You Better 47 Confidential 6. 由烯烃、芳环合成醛酮 烯烃及芳环的C=C双键经臭氧、氧化锇等作用而氧化断裂 生成醛，是醛的重要合成法之一。此外，将烯烃变为醛的方 法尚有用在Rh及Co催化下与氢及一氧化碳起反应的加氢甲 酰化，硼氢化反应以及将芳环上的C-H

44、直接转化为Li而起甲 酰化反应等。烯烃经加成-氧化、加成-还原、加成-水解、加 成异构化以及一氧化碳插入反应等则能合成酮。 We Are Determined To Serve You Better 48 Confidential 有多个双键共存时，臭氧化的选择性一般在电子密度高而位阻小的双键。 芳香环的反应较迟钝，有不饱和侧链存在时优先选择氧化侧链双键。含杂 原子的芳环对臭氧的稳定性大于苯环。 烯烃及芳香环等与臭氧反应，先生成过氧化物，由于有爆炸危 险不予分离，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化 钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。要是不予还原则 经氧化分解得酸。 6.1 由

45、烯烃臭氧氧化合成醛 O O O CHO CHO COOH COOH 85% 90% (CH3O)3P CH3CO3H O3 -50 -70oC We Are Determined To Serve You Better 49 Confidential 6.2 烯烃用OsO 4 /NaIO 4 氧化合成醛 与臭氧化法相比，OsO4/NaIO4是一种温和的烯烃氧化开 裂法，在天然产物合成中很有用。烯烃先与OsO4反应生成 锇酸酯，再用过碘酸钠氧化，发生开裂，在生成羰基化合 物的同时，OsO4再生，所以OsO4用催化量即可。当生成 的醛易于分子内缩合时，反应最好在两相系统中进行。 We Are De

46、termined To Serve You Better 50 Confidential 6.3 烯烃经由有机硼化合物中间体的 甲酰化合成醛 烯烃与甲硼烷反应所得的有机硼化合物能用各种方法转变为醛。 用铬酸氧化时，所得醛的碳原子数不变。如与一氧化碳反应再 进行氧化便得多一个碳原子的醛。要是与重氮乙醛反应，即可 得增长二个碳原子的醛。通过与丙烯醛的加成，碳原子数可增 加三个。 RCH=CH 2 (RCH2CH2)3B BH3 RCH2CHO RCH2CH2CHO RCH2CH2CH2CHO RCH2CH2CH2CH2CHO PCC 1. CO, MH 2. H2O2 N2CHCHO CH2=CH

47、CHO We Are Determined To Serve You Better 51 Confidential 6.4 由烯烃的加氢甲酰化合成醛 将烯烃与水煤气（CO和水的混合物）在钴、铑等催化剂存 在下进行反应反应可得延长一个碳的醛。工业上需要高温高 压下进行。将催化剂改良可使反应在常温常压下进行，已经 有了实验室很有用的醛的合成法。 CO + H 2, Rh2(CO)16 F F F F F F F F F FCHO 97% 由烯烃的加氢甲酰化合成醛（羰基合成法）反应示例： CHO CO + H2, Rh2O3 60150 atm.100 oC We Are Determined To

48、 Serve You Better 52 Confidential 6.5 由烯烃的甲酰化合成醛 6.5.1 Vilsmeyer 反应 此方法广泛应用于活性芳环，杂环，不饱和脂肪上（富电子） 引入甲醛，-OH,-OR,-NR1R2,CH(OR) 不影响反应，可用二 氯甲烷，二氯乙烷或二氯苯作溶剂，也可不用反应溶剂。 N H POCl3,DMF N H CHO 其他的Lewis酸（草酰氯，氯化亚砜）亦可做成Vilsmeyer盐来反应。 O O O O CHO POCl3,DMFA OH DMF, (COCl) 2 CHO OH OH OH We Are Determined To Serve Y

49、ou Better 53 Confidential 6.5.2 Duffs 甲酰化 活泼的芳香族化合物（如酚）与六亚甲四胺反应生成亚胺中间 体，继而水解成醛。反应具有简便而迅速的特点，但这一经典 方法往往产率不高，限制了它的应用。利芳香族化合物在三氟 乙酸存在下与六亚甲基四胺反应，可以得到高产率的芳醛。改 良方法不仅适用于活泼的芳香族化合物，亦可应用于简单的芳 烃甲酰化。 OH OH CHO HMTA,TFA OHOH O NaOH,CHCl3 O CHO 6.5.3 Reimer-Tiemann甲酰化 We Are Determined To Serve You Better 54 Conf

50、idential 6.5.4 Gattermann甲酰化 Zn(CN)2,HCl CHO HOOH HOOH 6.5.5 多聚甲醛/ 甲醇镁 苯酚甲酰化 这是形成邻位苯酚甲酰化较好的方法，一般产率较高，特别适用于对甲氧 基苯酚的甲醛化。有些专利上报道，加入吡啶有利于提高产率。 CHO OH OH Mg(OH)2 6.5.6 氯化锡/ 多聚甲醛 苯酚甲酰化 在氯化锡或者氯化亚锡条件下，用多聚甲醛可在苯酚邻位上醛,反应收率较高。 OHOH O SnCl4,tributylamine O CHO (HCHO)n 富电子芳环的各种直接甲酰化 We Are Determined To Serve You

51、 Better 55 Confidential 末端烯烃可通过使用二价钯的Wacker法氧化成甲基酮。催化剂有PdCl 2、 Pd（OAc）2、Na2PdCl 4等的钯盐。再氧化剂为CuCl2，CuCl， Cu （NO3）2，酞花菁铁。氧化剂除了用氧气外，还可用H2O2，t-BuOOH ， 苯醌电解氧化。 6.6 烯烃经加成- 氧化反应合成酮 C8H17 C8H17 O PdCl2, CuCl, O2 DMF, H 2O 65-73% 1，2-二取代烯或环状烯可用KMnO4 氧化，在中性pH9时生成2-羟基酮， 在醋酐中则生成1，2-而酮。 C8H17 C8H17 O KMnO 4, (CH3

52、CO)2O 46% C7H14CO2H C7H14CO2H O O H O O HCO2H CrO3, H2SO4 acetone (Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.852; Vol. 42, p.79) HCO2H OH O CHO O H2O2 7% H2SO4 (Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.647; Vol. 41, p.53) We Are Determined To Serve You Better 56 Confidential 7. 由炔烃合成醛酮 从炔烃出发合成醛的反应主要有加成-氧化反应。相对来说

53、 从炔烃出发合成酮的反应较多，具有适用价值的反应主要 有氧化反应（包括加成-氧化反应）、加成-水解反应、加成 -还原反应、加成-烷基化，酰化等反应。 7.1 由加成-氧化反应合成醛酮 炔烃通过硼氢化作用，继经氧化，可以得到相应的醛酮。 7.2 由氧化反应合成酮 炔烃可以通过氧化反应合成1，2-二酮，氧化剂主要有RuO2?H2O-NaIO4 ， KMnO4，OsO4-KClO3 ，RuCl2（PPh3）3-PhIO，RuO2-NaClO ，Ti（NO3 3-HClO4，Hg（CH3CO2）2-H2O2-Na2WO4 ，O3-Ph3P 等。 We Are Determined To Serve Y

54、ou Better 57 Confidential 7.3 由加成-水解反应合成酮 由炔的加成-水解反应合成酮HgO-H 2SO4法、HgO- NaFion-H 法、C6H 5HgOH法等。另外将-炔醇和85%甲酸， 固体超强酸，H2SO4进行反应，可得乙烯基酮。 由加成-水解反应合成酮示例： OH OH O HgO, H2SO4 H2O, 60 oC O OH O (Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.13; Vol. 35, p.1) We Are Determined To Serve You Better 58 Confidential 7.4 由加成

55、- 还原反应合成酮 炔烃和腈氧化物或硝酮反应，生成异恶唑或异恶唑啉，再瑞尼镍或 H2/PtO3还原得烯胺基酮。 OO CNO OO O N OO O NH2 80% H2, PtO2 100% 7.5 由加成- 烷基化，酰化等反应合成酮 利用硼氢化和随后的转位反应，向烯烃或炔烃骨架引入相当于羰基的 取代基，再经氧化或水解反应即可合成酮。 9-BBNB O B O heat, 16 h H2O2, NaOH 89% 加成- 还原或烷机基化等合成酮 We Are Determined To Serve You Better 59 Confidential 8. 由醚及环氧化合物合成醛酮 8.1 C

56、laisen 重排 将烯丙基乙烯基醚类加热，则发生 3,3 重排，高立体选择性的,- 不饱 和醛。 Claisen重排法合成醛反应示例 O C8H17 HH C8H17 HH CHO 220-225 oC (Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.298; Vol. 54, p.71) We Are Determined To Serve You Better 60 Confidential 8.2 酸催化下环氧化物重排 将环氧化物用酸处理则在开环时而发生重排得羰基化合物。 酸催化下环氧化物重排合成醛酮示例1 ： O PhPhPh PhH OBF3.OEt2 be

57、nzene O O O CHO O BF3.Et2O benzene NaOH H2O, Et2O 酸催化下环氧化物重排合成醛酮示例2 ： We Are Determined To Serve You Better 61 Confidential 8.3 氧化法 醚的- 位易接受游离基反应，所以可因过氧化物、四醋酸 铅、NBS 等氧化开裂得醛。 CO2CH3S NPhth CO2CH3H NPhthO 1. NCS.CCl 4 2. H2O 8.4 水解法合成醛酮 NH O N3 O O NH O N3 O 5% HCl 其它方法 We Are Determined To Serve You

58、Better 62 Confidential 9. 由胺合成醛 9.1 胺的氧化 胺甲基化合物与六次甲基四胺在弱酸性溶液中加热可得醛 （Sommelt 反应），收率在60-70%左右。苄胺在DMSO溶 液中亚硝酸钠及三氟醋酸100加热可得苯甲醛。 H2N NH2 CHO CHO N N N N HCl, aq. HOAc We Are Determined To Serve You Better 63 Confidential 9.2 由胺经由西佛碱的方法 将胺与4- 吡啶甲醛反应成西佛碱后在强碱作用下使不饱和键异 构化，再予水解，即可得醛。 NC H NN H2 CN O NH2 NOHC

59、DBU H+ 由胺经由西佛碱的方法示例 Cl NH2 Cl CHO N CHO + 1. DBU 2. H+ We Are Determined To Serve You Better 64 Confidential 9.3 自苯胺衍生物合成 将苯胺制成重氮盐，然后在二价铜盐存在下与甲醛肟作用，生 成肟后再水解得醛。此法收率虽不一定高，但由于可将苯胺类 化合物直接转变为醛，因而很重要。 NH2 NO2O N2 NO2O H2SO4/NaNO2 CH2=NOH CHO NO2O Total yield: 63% 合成示例： Br N2+Cl- CH2=NOH Br CHO CuSO4,Na2SO

60、3, NaOAc We Are Determined To Serve You Better 65 Confidential 10. 由 硝基化合物合成醛酮 (Nef Reaction) 用碱处理脂肪族硝基化合物，使其成为氮酸盐，然后在酸性条 件下进行水解，可得醛或酮，这就是Nef反应。其缺点是不常用 于带有抗酸或抗碱能力弱的基团的化合物。 对Nef 反应的改进则是在比较缓和的情况下使用各种氧化剂，常用于酮的合 成。所用的氧化剂有KmnO 4 ，TiCl3， NaNO 2 -nPrONO ，O3等。收率均很高。 NO2 O O CHOO O 1. NaH, tBuOH 2. KMnO4, pe