【doc】不稳定性斑块的研究进展

1、不稳定性斑块的研究进展心血管病学进展2003年第24卷第6期不稳定性斑块的研究进展陈文强综述张运季晓平审校(山东大学齐鲁医院心内科,济南250012)advancesinresearchofunstableatheroscleroticplaqueschenwen-qiang.zhangyun,jixiao-ping(departmentofcardiology,qiluhospitalofshandonguniversity,jinan250012,china)文章编号:1004.3934(2003)06-0439-04中图分类号:r541.4文献标识码:a?439?摘要:不稳定性斑块破裂是

2、导致急性冠脉综合征的主要发病机制.不稳定斑块的破裂是内在因素和外在因素共同作用的结果.对其早期识别的技术手段正日臻完善,人们正探索建立不稳定斑块的动物模型及有效的干预手段.关键词:不稳定斑块;破裂;识别;动物模型;干预abstract:plaquedisruptionandarterialthrombosisarerecognizedascriticaltotheonsetofacutecoronarysyndromes?plaqueruptureat?tributestothedoubleeffectsoftheintrinsicfactorandtheextrinsicfactor.the

3、technologyofdetectingunstableplaquesisimproving.animalmodelsofunstableatheroscleroticplaquesandeffectiveinterventionsareonresearch.keywords:unstableplaque;rupture;detect;animalmodel;intervention斑块破裂,血小板聚集,血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征(acs)的发病机制已成为共识,其中粥样斑块的破裂又视为acs发生中最重要的始动环节.急性心脑事件的发生与否取决于斑块的稳定程度,斑块稳定性问题已越来越引

4、起人们的重视.研究表明不稳定斑块具有以下特征:(i)薄的纤维帽;(2)较大的脂核;(3)较多的巨噬细胞浸润等.研究斑块破裂的机制,对不稳定斑块的准确识别以及探索稳定斑块的方法具有重要的临床意义.i不稳定斑块破裂的影响因素i.i炎症在不稳定斑块中的作用:i.1.1acs是一个局部和系统的炎症过程:通过对acs病人的尸检中发现冠状动脉斑块中存在泡沫细胞,巨噬细胞,淋巴细胞和肥大细胞,其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分.斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多,斑块就越脆弱,这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶(mmps),降解细胞外基质导致纤维帽变薄有关.在斑块破裂过程中,巨噬细胞,血管平滑肌细胞

5、(vsmc)及内皮细胞上有细胞因子:白细胞介素1,6,8(il一1,il-6,il-g),肿瘤坏死因子ot(tnfa),干扰素(ifn3,)等的分泌及细胞黏附分子如细胞间黏附分子1(icam-i),血管细胞黏附分子i(vcam-1),p-选择素,e-选择素,单核细胞趋化蛋白.1(mcp.1)等的表达,同时存在着核转录因子kb(nf-kb),cd40l-cd40,组织因子(tf)的调节和细胞凋亡的参与.研究发现不稳定性心绞痛病人的血中中性粒细胞明显增高,同时发现单核细胞和粒细胞表达的cd11b/cd18整合素受体增高,而中性粒细胞的髓过氧化物酶(mpo)的含量明显降低.1.1.2acs的炎性标志

6、物:炎性标志物被越来越多地应用于acs的病情的监测,对预测不稳定斑块的破裂具有很高的临床价值,主要有:(i)可溶性细胞间黏附分子:是黏附分子被酶解后排至血中的细胞外部分,在血清中可以检测到,主要有可溶性细胞间黏附分子1(sicam-1),sp-选择素,se-选择素,可溶性血管细胞黏附分子1(svcam-1)等,研究表明它们在急性心肌梗死(ami)和不稳定型心绞痛(ua)时明显增高,在预测acs的发生和预后方面具有十分重要的作用.(2)c-反应蛋白(crp):是全身炎症反应的敏感标志物,是肝脏在il-1,il-6的刺激下产生的.研究发现在肌酸磷酸激酶(ck),肌钙蛋白t(tnt)正常的ua病人血

7、中crp和saa(血清淀粉样蛋白a)浓度升高,同时发现当c-rp>3.0mg/l时,提示预后不良cs.biasucci等发现在ua病人出院时及出院后3个月仍有50%病人持续增高.(3)nfkb可作为斑块破裂的标志物,通过调节il-2,il-6,il.8,mcp.1,tf,icam.1,vcam.1等基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用.在ua中nf.kb的活性明显高于稳定型心绞痛(sa),说明nf.kb与斑块的破裂关系密切.(4)其它的标志物如:tf,il-6,纤维蛋白原等也具有预测acs的作用.1.2斑块的大小,组成和分布:研究证明acs多发生于冠脉造影(cag)显示的冠脉轻中度狭窄

8、的人群中,ami前近期cag显示,65%的患者冠脉内径狭窄<50%,85%的患者冠脉内径狭窄<70%.冠脉内小斑块破裂引起acs已越来越引起人们的重视,研究发现这些小斑块多为脆弱的,不稳定性斑块.研究表明斑块的破裂主要在于其组成和有无炎症反应而不在于其大小?.纤维帽的组成和厚度是决定斑块破裂的主要因素之一.尸检发现幢破裂的斑块处有大量的巨噬细胞浸润.总胶原和氨基葡聚糖含量在溃疡中心明显低于斑块周边部及周围内膜处.ge等对破裂的斑块进行定量分析,发现纤维帽厚度<0.7ram者易于破裂.loree等发现纤维帽厚度是环管周应力峰值增加的重要因素,纤维帽越薄,环管周应力峰明显增加,斑

9、块易于破裂.脂质核的大小及组成对于斑块破裂影响较大.通过对死于ami的尸检中发现,破裂的斑块中含有32%的髓性软糊状的细胞外脂质,而未破裂者仅含有5%的糊状脂质.davies等发现当脂质核所占斑块比例大于40%时,斑块易于破裂.研究发现,偏心分布的脂质斑块最易破裂.通过计算机模拟显示:偏心分布的脂质斑块纤维帽上的应力集中区位于纤维帽与正常组织交界处,即斑块的肩部,此处斑块最易破裂.1.3斑块所受的外在作用力在斑块破裂中起着非常重要的作用,主要包括以下几个方面:环管周应力,血流的剪切力,局部冠脉痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等.cheng等对从尸检中发现的斑块标本进行分析发现,破裂斑块的

10、环管周应力与稳定斑块相比,两者具有显着性差异p<0.01,斑块的破裂区与应力集中区高度相关,从而认为环管周应力对斑块的破裂起着非常重要的作用.当细胞外脂质池超过管周45%时,在纤维帽上形成一个应力集中区,在这个区域里若胶原含量减少,并且富含有巨噬细胞时,纤维帽极易破裂.血流剪切力对斑块的形成及破裂中的作用已越来心血管病学进展2003年第24卷第6期越受到重视.剪切力的增加,导致内皮细胞分泌内皮源性的舒张因子即no生成增加,而pdgf分泌减少,抑制了vsmc的蛋白的合成,细胞凋亡增加,斑块的纤维帽变薄而易于破裂.高血压时剪切力增加,可促使斑块破裂.湍流压的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压斑块破裂

11、的作用也不容忽视.1.4感染:研究表明肺炎衣原体,巨细胞病毒,疱疹病毒和幽门螺旋菌等病原体参与冠心病的形成和斑块的破裂过程.已经从粥样斑块中检出这些病原体,血清学检查也发现了大量的阳性证据.这些感染性病原体可产生大量的促炎因子,导致斑块部炎症反应加剧,导致斑块破裂.2斑块破裂的动物模型的建立研究斑块破裂目前尚缺乏较为理想的动物模型,abela等应用constantinides动物模型研究斑块破裂,取得较为满意的效果.利用球囊损伤后高胆固醇(i%胆固醇饲料)喂养的新西兰家兔建立粥样斑块模型,4个月后给予内源性促凝剂鲁塞尔蝰蛇毒(rvv)0.15ms/kg腹膜下注射,30分钟后静脉应用血管收缩剂组

12、胺0.02mg/kg,48小时后处死动物,发现14只模型中有10只存在斑块破裂,血栓形成.rekhter等研究小组在兔粥样斑块中埋置可控性气囊,以充盈气囊的压力代表诱发斑块破裂的机械牵张力,复制出气囊相关斑块破裂的动物模型.雄性新西兰白兔高胆固醇(1%胆固醇饲料)喂养1周后,应用球囊机械损伤胸主动脉内膜,然后置人覆有静脉基质的气囊,术后继续高脂喂养1月后气囊周围斑块形成,给气囊内注射蒸馏水,人为造成斑块破裂.以上两种方法主要是研究斑块破裂的急性期动物模型,人为手段促使斑块破裂,与acs发生前的急性应激事件较为相似,可用于观察破裂斑块的部位,形态及其病理学特点,同时可给予药物干预.然而,对于研究

13、细胞凋亡,巨噬细胞的积聚,脂质的沉积及细胞外基质的丢失具有一定的局限性.近来研究发现利用载脂蛋白e基因缺陷(apoe)小鼠制作的粥样斑块破裂模型是较为理想的动物模型,johnson等用高胆固醇(0.5%胆固醇饲料)喂养apoe小鼠14个月后发现,11只中有8只在14月之前死亡,喂养时间为463周.在死亡的8只小鼠中发现7只有粥样斑块的破裂,斑块内出血及血栓形成.然而,由于存在试验的时间较长(一般要在1年以上),动物死亡较多及斑块破裂发生率较低心血管病学进展2003年第24卷第6期等缺点.最近,yonderthusen等首先在apoe小鼠的颈总动脉周围放置限制性硅橡胶圈诱导斑块形成,3周后,斑块

14、部位注入含有非复制型腺病毒载体携带p53基因的重组型腺病毒ad5-cmv.p53的悬液,l4天后发现斑块中胶原含量明显减少,纤维帽的smc大量丢失,此特点与人类的不稳定斑块极为相似.虽然l6处斑块只有2处破裂,但经静脉注射血管收缩剂苯肾上腺素后,20处斑块发现有8处破裂.此模型大大缩短了试验周期,并且可在预定的动脉中形成斑块,斑块破裂的发生率较高,是值得借鉴理想的动物模型.3不稳定性斑块的检测手段和发展3.1冠脉造影(coronaryangiography,cag):冠脉造影可显示冠心病人的冠脉管腔狭窄情况,一直被认为是诊断冠心病的金标准,稳定性斑块表现为同心狭窄,边缘光滑且无充盈缺损,其显示

15、的复合性损伤(边缘不规则,突出,溃疡等)多为不稳定性损害.然而,由于其只能提供管腔的二维图象,而不能显示管壁,斑块的特殊性改变,在评价冠脉病变方面存在不可避免的缺陷.3.2血管内超声显像(intravascularultrasound,ivus):由于血管内超声能提供管腔,管壁横截面图像,分辨出斑块的大小,组成成分及分布情况,在斑块稳定性的诊断上具有冠脉造影无法比拟的优势,被认为是诊断冠心病的新的金标准.ge等对破裂的斑块进行定量分析,认为脂质核>1mm,脂质核/斑块>20%,且纤维帽厚度小于0.7mm的斑块易于破裂.ivus发现在严重冠脉狭窄的冠状动脉中,70%以上的斑块为偏心斑

16、块.用ivus研究斑块的组成与重塑的关系发现:软斑块的重塑指数与纤维性斑块和钙化性斑块相比较明显增高,具有显着性差异(p<0.01),同时发现软斑块主要为正性重塑,而后两者为负性重塑或收缩性重塑.显示ua主要为正性重塑,而sa主要为负性重塑.3.3血管内超声弹性图(ivuselastography):在ivus检查时,用血管内超声导管收集不同压力作用下冠脉血管壁和斑块的射频回波信号,经局部置换建立反映组织受牵拉的横截面弹性图,可以区分不同组织:钙化,纤维组织及脂质核等,从而判断斑块的性质.3.4冠脉内视镜检查:冠脉内视镜检查可用于检测斑块的稳定情况,其观察的斑块分为白斑块和黄斑块,前者为

17、稳定斑块而后者为不稳定斑块,同时可观察血栓的形成及内膜损伤情况.若观察到血栓或/和内膜损伤则认为斑块破裂的发生.?441?3.5冠脉内导丝温度测定:由于不稳定斑块含有较多的巨噬细胞,所以温度较高,测其温度变化,可间接反映斑块的稳定程度.cassell等观察48例患者颈动脉内膜切除术中所获得的标本,检查每一个标本内膜表面的温度,活体标本用热探针固定后染色,结果表明检出的标本中有37%局部温度升高,且其温度与巨噬细胞成正相关.随后研究测量ami,ua,sa病人冠脉中斑块的局部温度,结果发现在ami和ua中温度明显增高.3.6拉蔓光谱学检查(ramanspectroscopy,rs):bren-na

18、n等应用波长为830nm的近红外线光照射离体的冠脉段中的成分进行分类:胆固醇,胆固醇酯,甘油三酯,磷脂钙盐,b-胡罗卜素和去脂动脉节段.romer等进一步将冠脉分为:无粥样硬化的冠脉,含无钙化斑块的冠脉及含钙化斑块的冠脉,并制订分类规则,结果与组织学检查具有良好的相关性.3.7核磁共振(mri):1995年,toussaint等人把这一技术应用于粥样斑块的诊断上.由于斑块的纤维成份和脂质成份具有不同的信号密度区域,所以mri在诊断脆弱易破裂斑块上具有很高的价值.越来越多的研究表明mri诊断与病理学检查结果高度相关.近年来随着高清晰度mri技术的出现,已被应用于稳定斑块的诊断上.由于其对斑块的组

19、成提供较为准确的信息,无创伤,无辐射性,可重复检查等优点,为不稳定斑块的识别提供了一个新的,富有前途的诊断方法.3.8其它:有人发现应用光学相干断层扫描(oct)颈动脉和冠脉内斑块的裂隙,脂质和纤维帽.外周血管超声检查如颈动脉,股动脉斑块的发现与心脑血管事件关系密切.4不稳定斑块的干预性治疗识别出不稳定性斑块后,应给予积极地干预性治疗,以稳定斑块,减少急性心脑血管事件的发生.4.1一般性治疗:包括改变生活方式,减少情绪激动,避免重体力劳动及防治已知的危险因素等对于稳定斑块,防止斑块破裂具有重要的作用.4.2调脂类药物:主要为他汀类药物,贝特类和烟酸类等.他汀类药物通过抑制hmg.coa还原酶而

20、降低血中胆固醇水平.研究发现n他汀类药物可显着降低急性心脏病事件的发生率,而斑块体积无明显缩小.主要与降脂药物使斑块中脂质核减少,纤维帽增厚而稳定了斑块有关.另外,他汀类药物还具有抗氧化,保护内皮等功能,从而增加了斑块的稳定.4.3p-受体阻滞剂:研究发现应用b.受体阻滞剂后?442?可使心肌梗死发生率减少25%,猝死率减少30%.p-受体阻滞剂稳定斑块机制在于:(1)减低动脉血压,从而减小了环管周压力;(2)通过减慢心率,减小了斑块的僵硬度;(3)还具有抗血栓溶解或促进斑块生长而稳定斑块.4.4血管紧张素转换酶抑制剂(acei):研究发现粥样斑块组织中存在着肾素-血管紧张素系统(ras),与

21、斑块破裂关系密切.acei应用于冠心病,可降低ami的发生率和猝死率,acei通过下列机制稳定斑块减少斑块的破裂的发生:(1)通过抑制血管紧张素ii形成而降低血压,减少血流剪切力.(2)抑制了nf-kb,mmps基因的表达.(3)增强了纤溶活性,抑制了血栓形成.4.5抑制血小板聚集药物:阿斯匹林为最常见药物,对冠心病的防治作用已越来越受到重视.其稳定斑块,防止斑块破裂,血栓形成机制如下:(1)抑制环加氧酶,从而抑制了血栓素a:(txa:)的生成,减少血小板聚集,血栓形成;(2)抑制二磷酸腺苷(adp),胶原依赖性血小板聚集作用;(3)作用于凝血酶,抑制其活性,从而影响了凝血系统.4.6钙离子阻

22、滞剂:早期抗as主要是抗钙离子的沉积,抑制smc的移动和增殖从而抑制动脉重塑.抑制斑块破裂主要是通过减慢心率而发挥作用.主要是选择非二氢吡啶类药物.4.7抗炎,抗感染治疗:由于acs的发生与炎症和感染关系密切,所以,近年来抗炎,抗感染已被试用于临床.初步研究发现抗炎,抗感染可以使acs的发生率减少,但尚缺乏大规模的研究报道.4.8基因治疗:基因治疗的目的是通过基因转移防止动脉斑块的破裂,恢复受损血管内皮的功能和防止血栓形成.可能的思路:mmps组织抑制剂;利用转基因方法阻断促炎因子如nf-kb及tf等表达等.4.9经皮腔内冠脉成形术(ptca):对ami患者目前认为直接ptca较溶栓效果佳.总

23、之,acs发生的主要机制是粥样斑块的破裂,血栓形成造成冠脉闭塞,研究斑块破裂的机制及探讨稳定斑块的方法具有重要的临床意义,随着有关研究的不断深人及人们认识的不断加深,acs的治疗会取得新的进展.参考文献】rifalke.whydoplaquesrupturej】?circulation,1992,86:30.i42.2burkeap?farb?maltomgt?etal?coroilryriskfactorsandplaquemorph.lo_gyinmenwithcoronarydiuewhodiedsuddenlyj】.nengljmed,1997,心血管病学进展2003年第24卷第6期3

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