机体防御与免疫：第8章 主要组织相容性复合体

1、,标题,落款,第八章 主要组织相容性复合体,一、人类MHC结构及其遗传特性 二、人类MHC产物HLA分子 三、HLA与临床医学,主要组织相容性复合体,一、人类MHC结构及其遗传特性 二、人类MHC产物HLA分子 三、HLA与临床医学,主要组织相容性复合体,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) 一组决定移植是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。 小鼠：H-2基因复合体 人：人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原,一、人类MHC结构及其遗传特性

2、,I类、II类、III类基因组成，具有多基因特性 (多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能) 经典的I类、经典的II类基因 多种免疫功能相关基因，包括传统的III类基因,一、人类MHC结构及其遗传特性,经典的HLA I类及II类基因 HLA基因复合体位于人第6号染色体 经典的HLA I类基因有A、B、C三个基因座位(分别编码相应I类分子的链) 经典的HLA II类基因有DP、DQ和DR三个亚区，每一亚区又包括A、B基因座位，分别编码II类分子的链和链,一、人类MHC结构及其遗传特性,免疫功能相关基因 血清补体成份的编码基因 属经典的HLA III类基因，

3、编码血清补体成份，如C4B、C4A、Bf、C2,一、人类MHC结构及其遗传特性,免疫功能相关基因 抗原加工相关基因 蛋白酶体亚单位(PSMB)基因 抗原加工相关转运物(TAP)基因 HLA-DM基因 HLA-DO基因 TAP相关蛋白基因,一、人类MHC结构及其遗传特性,免疫功能相关基因 非经典I类基因 HLA-E基因 HLA-G基因,一、人类MHC结构及其遗传特性,免疫功能相关基因 炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族 转录调节基因或类转录调节基因家族 MHC I类链相关分子基因家族 热休克蛋白基因家族,一、人类MHC结构及其遗传特性,人类MHC的遗传特点 HLA的多态性(polymorphis

4、m) 多态性：指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象，在群体水平上赋予人类的生存优势。 群体概念 极为丰富 例如，HLA-B位点：2798种,一、人类MHC结构及其遗传特性,人类MHC的遗传特点 HLA I类和II类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个等位基因均能得到表达。,一、人类MHC结构及其遗传特性,一、人类MHC结构及其遗传特性,人类MHC的遗传特点 单体型和连锁不平衡 单体型：指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。,一、人类MHC结构及其遗传特性,人类MHC的遗传特点 单体型和连锁不平衡 连锁不平衡：指分属两个或两个以

5、上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。 如，在中国北方汉族人中， HLA-DRB1*0901 15.6% HLA-DQB1*0701 21.9% 单体型DRB1-DQB1 15.6%21.9%=3.4% (随机组合) 实际检测到的频率为: 11.3%,一、人类MHC结构及其遗传特性,一、人类MHC结构及其遗传特性,单体型遗传 HLA遗传特点 共显性表达 连锁不平衡,一、人类MHC结构及其遗传特性 二、人类MHC产物HLA分子 三、HLA与临床医学,主要组织相容性复合体,经典的HLA I类分子 经典I类分子包括HLA A分子、B分子和C分子 分布于所有有核细胞表面

6、 由链(含1、2和3三个结构域)和链(2m)组成；其中1和2结构域是决定I类分子多态性的基础，两者构成I类分子抗原结合槽，可接纳8-10个氨基酸残基长度的内源性抗原肽；3结构域是与T细胞上CD8分子结合的部位，3与2m构成免疫球蛋白样区。,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,人MHC分子HLA分子结构, 2, 1, 1, 1, 2, 2, 2微球蛋白,I 类分子,II 类分子,肽结合区,免疫球蛋白样区,跨膜区,胞浆区,C,C,C,经典的HLA II类分子 经典II类分子包括HLA DP分子、DQ分子和DR分子 分布在APC、胸腺上皮细胞和活

7、化的T细胞表面 II类分子均由链(含1、2结构域)和链(含1和2结构域)组成；其中1、1结构域是决定II类分子多态性的基础，两者构成II类分子的抗原结合槽，可接纳13-17个氨基酸残基长度的外源性抗原肽；2结构域是与T细胞上CD4分子结合的部位，2、2构成免疫球蛋白样区。,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,人MHC分子HLA分子结构, 2, 1, 1, 1, 2, 2, 2微球蛋白,I 类分子,II 类分子,肽结合区,免疫球蛋白样区,跨膜区,胞浆区,C,C,C,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,HLA I类和II

8、类抗原的结构、组织分布和功能,二、人类MHC产物HLA分子,CD4+T细胞,CD8+T细胞,CD4,CD8,TCR,MHC II,TCR,MHC I,APC,靶细胞,I类分子将内源性抗原肽提呈给CD8+T细胞 II类分子将外源性抗原肽提呈给CD4+T细胞,二、人类MHC产物HLA分子,HLA与抗原肽的相互作用 HLA分子和抗原肽相互作用的分子基础 锚定位：抗原肽上和HLA分子结合的特定部位（？HLA中的锚定位） 锚定残基：抗原肽中锚定位上的氨基酸残基 共同基序：能与同一型别HLA分子结合的不同抗原肽具有的相同或相似的锚定残基 MHC和抗原肽相互作用的特点 专一性（HLA识别共用基序）与包容性（

9、非严格一对一）,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,分子基础,锚定位 肽段 锚定残基 a.a. a.a. 共同基序肽1 肽2 肽3,二、人类MHC产物HLA分子,二、人类MHC产物HLA分子,分子基础：锚定残基 不同MHC分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的不同应答能力 一种MHC分子可结合多种抗原肽,二、人类MHC产物HLA分子,HLA分子的功能 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 MHC限制性 提呈抗原供T细胞识别，启动适应性免疫应答。MHCI类分子提呈内源性抗原肽供CD8+T细胞识别；MHCII类分子提呈外源性抗原肽供CD4+T细胞识别。

10、参与T细胞在胸腺中的选择和分化 决定疾病易感性的个体差异 参与构成种群基因结构的异质性,二、人类MHC产物HLA分子,HLA分子的功能 作为调节分子参与固有免疫应答 HLA中的免疫功能相关基因参与 补体基因参与补体反应和免疫性疾病的发生 非经典I类基因和MICA基因调控NK细胞活性 炎症相关基因调控炎症反应,二、人类MHC产物HLA分子,一、人类MHC结构及其遗传特性 二、人类MHC产物HLA分子 三、HLA与临床医学,主要组织相容性复合体,HLA与器官移植,三、HLA与临床医学,HLA分子的异常表达和临床疾病,三、HLA与临床医学,而在肿瘤细胞表面，HLA I类分子表达缺失或密度降低，从而导致肿瘤免疫逃逸。,自身免疫病靶细胞表面HLA II类分子表达,Tumor 自身免疫病 ,HLA与疾病关联,三、HLA与临床医学,HLA与亲子鉴定和法医学 亲子鉴定 破案,三、HLA与临床医学,目的要求,掌握： MHC、MHC分子、HLA基因(复合体)和HLA分子的概念 HLA基因结构及其多基因特性 经典的HLA I类分