抗生素原材料手册

1、抗生素原材料手册 （生产技术、研发、供应）一、概述 抗生素生产需要有多种原材料的配合。只有选用了合适的原材料，才能保证发酵生产水平的稳定和提高，才能提取合成出质优价廉、性能稳定的抗生素产品。没有合适可靠的原材料，不仅难以维持生产水平的稳定，而且很难制造出质优价廉的产品，甚至使新产品新工艺研制失败，前功尽弃，造成巨大的损失。因此，对所用原材料的质量和品种绝对不可忽视，必须精心选择，适其所用。为此，详细了解原材料的品种、规格、性能和来源，对于抗生素的研制与生产都是至关重要的。1.原材料的重要性 无论是通过微生物发酵方法生物合成，还是用化学方法单一提取和合成抗生素产品，都得使用多种原材料，除了主要原

2、材料，还需要有辅助原材料。如抗生素发酵生产所用的培养基本身就是含有碳水化合物、含氮物质、无机盐（包括微量元素）以及维生素和水，甚至还含有有机前体、抗菌素和色素等成分的生物原料和化工原料的综合体，绝不是一两种原料就能简单解决问题的，需要有多种原材料的巧妙配合，互相补充，才能达到比较满意的效果。发酵培养基的含氮物质往往包括黄豆饼粉、玉米浆、酵母粉、蛋白胨、多肽、多种氨基酸、生物氮素、硫酸铵、硝酸铵 、尿素、氨水和有机化工氮源物质等。显而易见，一个氮源物质就包括了生物有机氮源和化工无机有机氮源，涉及到多种复杂的原材料，其中哪一种选择不当，都不可能生产出理想的抗生素产品，不是发酵水平低下生产成本高，就

3、是产品质量达不到客户满意的要求。所以，原材料的重要性，也就不言而喻了。2原材料的选择 原材料种类很多，同种原材料因其生产加工方法和制造厂家不同性能差异较大，每种原材料又根据不同需求分为好几个品级，有时一些原材料还要寻找多种代用品，这样就有了一个原材料的选择问题。原材料的选择很复杂，可从如下几个方面考虑： 1满足工艺要求 必须保证原材料的含量或纯度，在中小试和大生产中尽量选用生物级、食品级、工业一级纯度较高杂质较少，其生产工艺和产品质量稳定的产品，以保证生产试验达到预期效果，生产组织正常平稳进行。如果纯度低、杂质过多和质量不稳定，则会严重影响生产水平、产品质量和生产成本。不合格的原材料不要轻易投

4、入生产。 2考虑来源产地 实践证明，原材料的来源不同，对发酵生产水平影响较大，同是黄豆粉，东北大豆和国内其它产地的大豆，溶剂萃取大豆油后的豆粕粉和传统压榨工艺生产的豆饼粉，低温蒸炒和高温蒸炒工艺的豆粕粉性能指标上差别较大，对不同的微生物产生菌的影响也不同。同样是淀粉，相同含量有的直链淀粉含量高，有的支链淀粉含量大，在发酵生产中生物利用速度不同，产生菌甚至必须先借助外系酶法水解后才能完全利用。不同厂家生产的玉米浆，在同样培养条件下生产斜面菌落形态、孢子的质量和发酵生产水平，其结果差异很大。 3注意贮存期限 生物原料和化工原料一般都有一定贮存期限，贮存时间长的原材料性能会发生变化，尤其是生物质原材

5、料更为敏感。最好是使用新近生产的，以免出现麻烦，如豆油和豆饼粉贮存久了，其油酸价会升高，生物利用性能下降。对于使用接近或超过贮存期的原材料，一定要慎重，应当先做小试验，再确定可用与否。 4价格适宜 在能够保证质量的前提下，尽量选用价格比较便宜的原材料，不能仅简单地认为原料价格越贵越好，能够用工业级就不要用试剂级，能够用化学纯就最好不要用分析纯。否则，会大幅度地增加生产成本，减低竞争优势。3原材料的检验与验收 原材料在进厂之后必须按照工艺规定的要求进行严格检验，确认合格后才能正常投入使用。首先要检查包装，是否密闭不漏，新用还是重复使用，尤其是装过其他原料的容器，如果清洗不干净，就有可能出现严重的

6、问题，例如用装过甲醇的槽车或桶直接装丙酮，用来作红霉素转碱溶剂时，由于甲醇的存在，转碱收率就会显著下降，而且带有甲醇的丙酮还很难分离处理。其次是查看原材料的外观颜色、气味、状态有无异常，例如玉米浆外观颜色、气味、粘稠度，由于生产工艺的不同而不同，同一厂家不同批次的玉米浆这些指标的差异也很大。对于内在的一些理化指标可根据国家规定或生产工艺要求的有关标准进行检测验收。4.原材料的安全性 抗生素发酵提取过程中使用的原材料有的易挥发、易燃烧，有的有爆炸的危险，有的有一定的毒性，所以在装运、贮存和使用时要有醒目安全警示标识，要注意安全，避免危害。原材料的安全性主要包括防火、防爆、防毒、防污染。对于特种原

7、材料，需要有特殊的处置措施和场地。 有机溶剂极易引起燃烧，操作场所不得有明火，不能穿钉子鞋上岗，以免相互摩擦产生静电火花而引起火灾。易爆物品，必须妥善处理和使用。工作场所注意通风良好，不使可燃气体或粉尘的浓度达到或超过爆炸极限。特殊岗位的料泵、电机、开关、照明、操作工具均应防爆。 有毒的溶剂蒸汽、液体和粉尘可通过呼吸道、消化道进入人体引起中毒，接触皮肤造成灼伤、发炎、坏死等。操作者必须戴好劳动保护用品。不得在现场喝水、进食，注意环境通风，及时排除有毒蒸汽和粉尘。不能将有腐蚀性的酸或碱直接与皮肤接触。 5原材料的包装与贮存 根据物料的性质选用合适的包装材料，防止腐蚀、变色、变质。甲醛溶液不应装入

8、普通铁桶，否则腐蚀变色；醋酸只能用铝桶或塑料桶盛装；盛装易挥发、易燃液体原料如甲醇、丙酮、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的包装，必须留有一定的空间，不可装满，以防环境温度升高，体积膨胀，引起“胖桶”或爆裂，液体泄漏、冲出，造成燃烧；易挥发性溶剂不可长期用塑料桶包装；再利用的容器必须清洗干净，避免污染混淆。在夏季高温时，开启低沸点有机溶剂包装桶时，必须慢慢先打开一丝小缝，放掉一点余气，再将盖全部打开，这可防止液体冲出，着火或伤人。 原材料的贮存要有一定的条件，如温度、湿度，做到密闭、防潮、防热、防冻、防水、避光、防火、防毒等，以保证原材料不变质，安全可靠。易氧化还原、易挥发、易潮解、易分解的原料要密闭贮存

9、，如丙酮、醋酸乙酯容易挥发；硫酸亚铁暴露在干燥空气中即风化，表面变为白色粉末，在湿空气中即迅速氧化变质，表面生成黄棕色的碱式硫酸铁。低温贮存时有引起凝固的，虽然不变质，但使用不方便，如冰醋酸等；有的会变质，如甲醛溶液低温聚合变质，必须保持一定温度。生物原材料受潮时会结块霉变，如豆粕的含油量很低，其中的酶又在加工过程中被破坏了，一般来说只要水分含量在 1011之间，豆粕就可以安全贮存。然而，豆粕贮存于 2335的温度中容易吸收水分导致霉菌生长。由于豆粕有这种吸湿倾向，如果贮存于 2335的环境温度中豆粕则最好要尽快将存货用完。 两种化学性质相抵触的原料不能混贮，应隔离分贮，不然往往会发生剧烈化学

10、反应而引起燃烧、爆炸或放出剧毒气体。桶装易燃性液体不能在烈日下曝晒，盛装低沸点有机溶剂的容器，必须防热，降温。 即使在正常的条件下，原材料也不能贮存时间太长，一般以 1 年为宜，生物质原材料检验有效期为三个月，化工原材料检验有效期为六个月，如超过检验有效期限，使用时应进行抽样检验。 原材料检验取样时按批（进厂件数）取样，当总件数 n3 时，每件均取，当 3ltn300时，按n1 取样量随机取样；当 ngt300 时，按n /21 取样量随机取样。取样后四分法分取小样，取样品三倍化验量样品。接收根据实物在接收记录和货位卡上注明产品品名，供应商（产地）、数量、日期、编码和批号。二、原材料分述 下面

11、对生产过程中使用的每种原材料按名称、分子式、结构式、性质、质量标准、用途、简要制法、包装与贮存、安全和防护等进行介绍，重点说明每种原材料的主要性质及用途，以便在计划、采购、检验、贮存、生产使用和废弃物处置等各个环节中于最适当时间，在可能范围内，以合理的价格，要求最适当的供应商，提供品质最佳、数量最恰当的原料，从而保证在产品研发和生产中更好地选择和使用。葡萄糖（glucose）一、自然属性 葡萄糖又称右旋糖d-葡萄糖、血糖，是一种含醛基的己糖。 分子式 c6 h12 o6；相对分子量 180； 分子结构简式：ch2 ohchohchohchohchohcho 与果糖ch2 oh-choh-cho

12、h-choh-co-ch 2oh互为同分异构体，固体状态为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味甜。a-葡萄糖的熔点 146，其一水合物熔点 83，-葡萄糖熔点 148155。葡萄糖易溶于水，在室温下饱和水溶液含有 51.3（重量）的葡萄糖；在有机溶剂中溶解度很小。当 a-葡萄糖溶于水中时能部分转化为 -葡萄糖，达成平衡，组成为 a3763；在乙醇中微溶，有旋光性，其水溶液旋光向右。 葡萄糖最初是从萄萄汁中分离出来的结晶，因此叫“葡萄糖”。 葡萄糖广泛存在于生物体内，是生命不可缺少的物质。大多数生物具有可分解 d-葡萄糖的酶系统以取得必需能量的能力。在有机体活细胞内，例如哺乳动物的肌肉细胞或单细胞

13、的酵母细胞中，葡萄糖先后经过不需氧的糖酵解途径、需氧的三羧酸循环以及生物氧化过程生成 co2和水，释放出 17.1kj/mol 能量 ，并 以 atp（三磷酸腺苷）形式贮存起来，供生长、运动、繁殖等生命活动之需。在无氧的情况下，葡萄糖仅仅被分解生成乳酸或乙醇 ， 释放出的能量要少得多，酿酒就是无氧分解的过程。葡萄糖是生命体能量的主要来源，人和动物所需要能量的 50来自葡萄糖。（二）、葡萄糖的用途 葡萄糖分为工业葡萄糖（industry glucose）和口服葡萄糖（oral glucose）两种。工业葡萄糖最常见的是一水右旋糖，它广泛用于生产抗生素、甾类化合物、氨基酸、酶制剂、有机酸、酒精等发

14、酵培养基的碳源。口服葡萄糖主要用于食品工业，如用于生产面包、糖果、糕点、饮料等。在医疗上，葡萄糖被大量用于病人输液，因为葡萄糖非常容易直接被吸收，可作为病人的养料。葡萄糖被氧化时，能生成葡萄糖酸，而葡萄糖酸钙是能有效提供钙离子的药物；葡萄糖被还原时，可生成正己六醇，它是合成维生素 c 的原料。结晶葡萄糖按制造工艺的不同可分为一水结晶葡萄糖和无水结晶葡萄糖。一水结晶葡萄糖分为食品级葡萄糖和医药级葡萄糖，医药级一水葡萄糖主要应用于口服医药的原（辅）料，可用于各种疾病治疗和营养元素强化剂。无水葡萄糖主要用于制造医药针剂和输液，能增加人体能量、耐力、并具有利尿、强心、解毒作用。工业葡萄糖和口服葡萄糖质

15、量指标如下： 指 标 指标名称 工业葡萄糖 口服葡萄糖 白色结晶性或白色颗粒性粉末； 白色结晶性或白色颗粒性粉末； 外观 无臭，味甜 无臭，味甜 含量 90.0 95.0 水分 10.0 9.5 氯化物 0.2 0.2（三）、葡萄糖的生产工艺 在自然界中， 它 葡萄糖是通过植物的光合作用由水和 co2 合成的， 是 某些双糖（如蔗糖、麦芽糖等）和多糖（如淀粉、纤维素等）的组成成分。天然的葡萄糖，无论是游离的或是结合的，均属 d 构型，在水溶液中主要以吡喃式构形含氧环存在，为 a 和 两种构型的衡态混合物。 工业生产中用玉米和马铃薯等农产品中所含的淀粉制取葡萄糖。过去的生产方法是酸水解法：即在

16、100下用 0.250.5浓度的稀盐酸使玉米和马铃薯中所含的淀粉发生水解反应，生成葡萄糖的水溶液，经浓缩后便可得到葡萄糖晶体。20 世纪 60 年代开始用微生物酶法生产葡萄糖。现在几乎完全采用双酶水解的方法生产葡萄糖，即在淀粉液化酶和糖化酶的作用下，使玉米和马铃薯中的淀粉发生水解糖化反应，可得到含量为 90的葡萄糖水溶液，浓缩后可得到葡萄糖晶体。 双酶法制葡萄糖的工艺流程为：（淀粉乳）调粉液化糖化配料过滤灭酶脱色离交浓缩杀菌精制结晶分蜜干燥包装成品。 现行葡萄糖标准有：ws1-05（b）-89 卫生部口服葡萄糖标准；gb/t20880-2007食用葡萄糖标准；hg/t 3475-1999 化学

17、试剂葡萄糖；中国药典2005 版葡萄糖药典标准。四）、口服葡萄糖内控质量标准（参照标准：部颁标准 ws1-05（b）-89） 序号 项 目 指 标 1 性状 白色或几乎白色结晶性或颗粒性粉末，无臭，味甜 2 鉴别 碱性酒石酸铜溶液中，即生成氧化亚铜的红色沉淀 3 比旋度 52.00 - 53.50 4 干燥失重 9.5 用途：用于抗生素发酵作碳源用。 运输和贮存：用多层牛皮纸包装袋或内衬塑料薄膜外用聚丙烯编织袋双层包装，一般25kg/袋。运输及贮存过程中防潮湿变质，保存于阴凉干燥通风处。 贮存期：一年。（五）、安全与防护 葡萄糖无毒无害，系非易燃易爆危险品。采用一般交通工具运输均可。贮存及运输

18、过程中，包装破损或泄露，更换包装袋，清扫泄露物，地面用自来水冲洗即可。（六）、国内主要生产厂家 口服葡萄糖生产厂家较多，主要集中在我国华北、东北和西北玉米主产区，其中主要有： 山东西王糖业有限公司 华北制药康欣有限公司 河北健民淀粉糖业有限公司 河南莲花（天安）英糖药业有限公司 河北燕南淀粉集团有限公司玉米浆（corn steep liquor）一、玉米浆的性质和主要成分 玉米浆是制玉米淀粉的副产物。制造玉米淀粉时须将玉米粒先用亚硫酸浸泡，浸泡液稀浆经过浓缩蒸发即制成黄褐色的液体，叫玉米浆，简称 csl。其 ph4.0 左右，呈酸性。玉米在浸渍中，由于使用了一定量、一定浓度的亚硫酸，使种皮成为

19、半透性膜，一些可溶性蛋白质、无机盐和糖进入到浸渍水中，因而玉米浆含有大量的磷、蛋白质及少量的糖和各种微量元素、乳酸等丰富的营养物质，很容易被微生物菌体所利用，是发酵工业微生物菌体生长及产物合成普遍应用的有机氮源、磷源。 玉米浆的主要成分是氨基酸和多肽类，还有丰富的维生素和生长因子，总固体干物质含量为 4050，蛋白含量高达 45 以上，总氮量约 2.54.5 ，氨基氮含量 0.61.8 ，铵态氮含量 0.30.7 ，还原糖含量 1.211 ，乳酸含量 515 ，醋酸等挥发酸含量 0.10.3 。灰分含 k 、 mg 、 ca 、 fe 、 p 等无机元素，含量达 912 ，其中溶磷按干物质计，

20、可达到 1200017000/g 。二、玉米浆在发酵工业中的用途 玉米浆广泛用于抗生素（青霉素、红霉素、庆大霉素、大观霉素、金霉素等）、维生素（vc、vb2 等） 、酶制剂（淀粉酶、糖化酶等） 、氨基酸（味精、赖氨酸、苯丙氨酸等） 、有机酸等微生物发酵工业，在生物发酵过程中作水溶性植物蛋白及水溶性维生素等营养元素补充剂，是发酵生产中一种不可或缺的培养基质。三、玉米浆生产工艺 玉米浸渍国内通用工艺为：玉米浸渍用亚硫酸 so2 浓度为 0203，也有用 012左右的，浸渍温度 4852，浸渍时间 4864h，也有采用 36h 的。玉米浸菟?68。 玉米浆生产有通用式蒸发器、三效（四效）降膜式蒸发器

21、等浓缩蒸发方法。通用式蒸发器虽然设备使用较早但工艺落后，能耗高，在一些小型企业中仍在使用；三效（四效）降膜式蒸发器在大型现代企业中较常运用，具有产品质量稳定、产量大、能耗低等特点。 三效降膜式蒸发器生产玉米浆工艺：浓度 68的玉米浸泡水（稀玉米浆）澄清后经过三效蒸发器（一效 85，二效 75，三效 50）进行蒸发浓缩至 40以上浓度的浓缩液即为玉米浆成品。四、玉米浆质量要求和影响因素1一般质量标准 玉米浆目前尚无法定标准，普遍沿用企业自订标准（地方标准）：干物质 40以上，酸度不大于 14，蛋白质 40以上干基，亚硫酸 so2 不高于 0.3以干物计，溶磷不作规格控制，外观为浓稠不透明黄色或褐

22、色液体。 玉米浆一般质量标准比较： 指标 前苏联标准 美国标准 国内地方标准 外观 黄色至暗褐色浓稠液体， 有玉米浸渍液的特殊气味 干物质（） 48 50 40 蛋白质（干基） 50 以内 46-52 40 酸度（对 hcl） 14 以内 14 乳酸（） 26 植酸（） 7.5 灰分（干基） 24 18 钾（） 4.5 镁（） 2.0 磷（） 无机0.6 3.3 so2（干基） 0.5 0.32影响发酵生产的玉米浆关键指标 玉米浆是玉米的精华部分，营养极为丰富，特别是富含各种氨基酸和无机盐以及维生素等物质。都是微生物发酵不可多得的价廉物美的营养成分，根据用途和产生菌的特性，玉米浆生产、供应、储

23、存和使用过程中应重点注意几个关键指标，满足发酵生产需要。 1、酸度 玉米浆酸度虽然是以盐酸对玉米浆干物计，实际上主要代表乳酸含量的高低。原苏联标准及国内地方标准只有上限小于 14，是不足以表征玉米浆质量的。因酸度高乳酸含量也高，乳酸含量高相对应的蛋白质中氨氮的比例也高，多数无机盐呈溶解状态，因此乳酸含量高对发酵是有利的。在玉米浸渍过程中乳酸菌发酵旺盛，产乳酸多，浸渍酸度也高，蛋白质水解作用加快，水解为氨氮的比例高，而一般微生物对氨氮利用的速率大大高于对蛋白质中结合氮的利用。优质玉米浆的酸度含量应在 1214较好。 2、二氧化硫 so2 也是玉米浆的一项重要指标，国内地方标准为小于 0.3是偏高

24、的，从发酵工业使用最多的原材料玉米淀粉及液体葡萄糖来看，其 so2 含量都大大低于这一指标，其指标分别为 0.004和 0.02，说明 0.3的标准是不适合的。大多数发酵生产厂家实践证明，发酵用商品玉米浆 so2 含量应小于 0.1为佳。 3、蛋白质 蛋白质是发酵用培养基的氮源，氮是生物细胞中的一种主要元素组成，玉米浆中蛋白质含有大量多种氨基酸和多肽，最适合于微生物利用。实践证明，微生物发酵利用玉米浆中氮的速率大大高于其它含蛋白质原料如黄豆饼粉，花生饼粉等。美国玉米浆蛋白质指标 46（干基）高于我国地方标准 40很多，说明玉米浆生产厂还需从选择优质玉米，改进浸渍工艺等入手，提高玉米浆中蛋白质含量，以适应发酵工业的需求。 玉米浆中干物蛋白质含量与乳酸含量几乎呈线性关系，乳酸含量大于 12，蛋白质含量则大于 40。玉米浆生产中提高玉米浆中乳酸含量的措施为：适当降低浸渍亚硫酸 so2 含量和降低浸渍温度，延长浸渍时间，坚持逆流循环，必要时将快放罐的老玉米浆少量倒至新加料的第 23 罐，或培养乳酸菌加入系统等。 4、磷含量 玉米浆是发酵培养基中磷的适宜的来源，磷含量是玉米浆的一项重要指标，但由于受原料玉米等因素影响，波动较大，一般玉