肾性骨病基础知识(ppt).ppt

1、罗盖全产品培训,肾性骨病,罗盖全产品培训（肾性骨病）,疾病背景知识 罗盖全的临床应用 罗盖全肾科市场现状 罗盖全肾科推广策略,疾病背景知识-肾性骨病,肾性骨病的定义、分类 肾性骨病的病因及发病机理 肾性骨病的临床表现 肾性骨病的诊断 肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则,肾性骨病又称 肾性骨营养不良（Renal Osteodystrophy ROD),是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。,肾

2、性骨病-分类,高转化骨病又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。 低转化骨病包括软骨病和动力缺陷性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低。 混合性骨病由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。,肾脏病变 GFR 1羟化酶活性 肾小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血PO43- 肠道钙吸收 血Ca 骨矿化不良 PTH 骨软化病 继发性甲旁亢 动员骨Ca入血 肾性骨营养不良,肾性骨病-病因及发病机理,维生素D代谢异常,磷酸盐代谢异常,肾性骨病-临床表现,软骨病骨疼痛，肌无力 纤维性骨炎 自发性

3、骨痛，PTH持续升高 皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素 迁徙性钙化 钙磷乘积70,肾性骨病-临床表现,血钙：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。 血磷：晚期肾衰患者的血磷升高。 血碱性磷酸酶：包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。 血清骨钙素：反应成骨细胞活性； 血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊

4、断甲旁亢骨病意义更大。 血1.25-(OH)2D3：肾衰时血1.25-(OH)2D3浓度下降。,肾性骨病-诊断,慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状 血液检查 低钙 高磷 iPTH AKP X-线检查 骨活检,肾性骨病-自然病程,透析前骨病： 透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一。 血液透析 肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30%，低转化骨病为5-25%。 持续性非卧床性腹膜透析 持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。 肾脏移植 肾移植成功后骨

5、病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造成的新因素。,甲旁亢（SHPT）骨病的处理原则,控制血磷 维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙 控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用 甲状旁腺手术切除与局部注射治疗,肾性骨病-治疗原则,降低血磷,1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于800-1000mg以内 2、磷的结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者 含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。） 有高血钙时应停用

6、如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平。,纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙,低血钙 补充含钙制剂 VitD3 相对高的含钙透析液 高血钙： 当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗 减少钙盐摄入 减少与停用含钙制剂 减少与停用活性VitD制剂 使用低钙透析液（1.25mmol/L）,活性维生素D的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗

7、CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。 以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,HO,OH,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,罗盖全的化学结构,（-）维生素D的来源,化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3 分子量：416,65,维生素D的来源,罗盖全_化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D3,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH)

8、 D3,普通VitD3,25-(OH)D3,吸收,（二）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 2-6小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 9-10 小时 1,24,25(OH)2D3 , 其他 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较, 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3

9、转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,1，25（OH）2D3对SHPT治疗作用机制,直接作用 降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 间接作用 促进肠钙吸收 ，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌 对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP55mg2/d

10、l2 非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,适应症,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),监测,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,副作用： 高钙血症及转移性钙化。 1,25(OH)2 D3应用不当使iPTH过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生增多。,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,对策：严密监测

11、血Ca、P、iPTH 若有血磷升高，首先积极降磷 ；如有可能，建议使用不含钙的磷结合剂 建议1,25(OH)2 D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 出现高血钙时，可停用含钙制剂，并使用低钙透析液透析（1.25mmol/L）；严重高血钙时应减少1,25(OH)2 D3的用量或停用，待血钙恢复正常再重新开始使用。 5期CKD患者PTH不宜抑制过低，应维持在150300pg/ml为宜。,甲状旁腺切除,甲状旁腺切除至今仍然是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段，主要包括药物性切除和手术切除,罗盖全的临床应用,使用方法（1）,小剂量持续疗法： 主要适用于轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗

12、阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服 剂量调整： 若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持PTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%，治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量或改用冲击疗法。,罗盖全 小剂量持续疗法的疗效评价(1),Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.5-0.7ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5

13、.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全常规治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异 结论：罗盖全能有效控制甲旁亢，安全性良好,罗盖全 -小剂量持续疗法的疗效评价(2),结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现交织骨（纤维化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/

14、日）和 安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,罗盖全-小剂量持续疗法,结论： 显著降低甲状旁腺素 显著降低特异性骨组织表现 显著增加骨密度 无明显高钙血症出现,推荐常规剂量罗盖全作为血透病人常规用药,罗盖全透析前的早期治疗,1998年11月，美国FDA 正式批准罗盖全用于透析前患者的治疗 韩国在2000年获得正式批准 哥伦比亚和菲律宾在2001年获得批准 欧洲和南美在2002年获得批准,罗盖全透析前的早期治疗,原因： 1、肾性骨病的病理改变发生早， 当GFR为50-80ml/min时，已经有可能发生PTH增高 当GFR下降50%时，即已有50%的病人有肾性骨病 2、早期的骨病，继发性甲

15、旁亢是关键因素 3、早期的病变有延缓发生或逆转的可能,罗盖全透析前早期应用的疗效,低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比 对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究 患者Scr180umol/L PTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml) 患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：0.25ug -0.5ug /天 观察个月 定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化,结果

16、,a,c: p0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,骨活检组织学变化,安慰剂组：任何骨指标无改善，且所有病例骨内纤维化更明显 罗盖全组：骨内膜纤维化指数、骨形成、骨重吸收指标均有改善 骨矿化指标（四环素荧光带）增强 类骨质容量减少，骨密度增加 未见无力型骨病发生,结论,在密切监控血清钙的情况下，低剂量罗盖全能保持或恢复透析前CRF患者的骨代谢而对肾功能无损害效应,透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响,目的 评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值 方法 入选者为30名同卵双生肾衰患者 分为两组，共分三个阶段治疗 第一阶段为随机对照研究，分

17、别给予罗盖全0.37ug/日和安慰剂治疗 第二阶段为对照研究结束后直到移植开始，均给予罗盖全治疗，给药总量分别为224ug和165ug 第三阶段为移植后随访阶段，两组均停止接受罗盖全治疗 研究期间分别检测各时期的血钙、PTH及骨内纤维化评分,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,结果（1）,透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平,早期接受罗盖全治疗组，相对于较晚开始罗盖全治疗组，PTH得到显著缓和并维持在正常范围，且疗效可持续至移植后,Dahl E.et al.Journal of Inte

18、rnal Medicine 1996;239:537-540,结果（2）,透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象,早期接受罗盖全治疗组，骨内纤维化评分低于早期未接受罗盖全治疗组，且疗效持续至移植后,Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,结果（3）,透析前早期应用罗盖全，治疗过程无高钙血症发生，血钙水平稳定在正常范围,结论：透析前及早应用罗盖全治疗，可有效缓解肾衰患者的高甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化征象，有效改善移植前骨病，并且疗效持续至移植后，整个治疗过程中无高钙血症发生,Dahl E.et

19、 al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540,罗盖全透析前早期应用的疗效,有效抑制甲旁亢 有效缓解骨内异常纤维化，有助于骨矿化，增加BMD 无明显高钙血症 不显著影响肾功能,慢性肾衰患者透析前早期应用罗盖全，疗效更持久， 但需严密监测PTH，避免PTH过度抑制而诱发ABD。,使用方法（2）,大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 用法： PTH 300-600pg/ml, 每次0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服 PTH 1000pg/ml,每次37

20、ug，每周23次，口服 剂量调整： 如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%； 一旦PTH降到目标范围， 剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围,罗盖全冲击疗法的生物利用度,罗盖全冲击疗法的疗效（1）,第1月,第2月,第3月,目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次） 对继发性甲旁亢的疗效,结论：罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著,杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234,罗盖全冲击疗法的疗效（2）,罗盖全冲击疗

21、法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,罗盖全冲击疗法的安全性（1）,冲击治疗组 常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29 Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率 方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 冲击治疗组（罗盖全3.0

22、ug,Biw,n=10),常规治疗组（罗盖全0.75ug,Biw,n=8),结果：,罗盖全冲击疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,罗盖全冲击疗法不显著影响血磷,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响 方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治疗组,常规治疗组,结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响， 提示安全性良好,注意事项,顽固性症状或iPTH300-500pg/ml时，及时用冲击疗法 用磷结合剂，控制血磷在1.83mmol/l以下 监测血钙浓度，当血钙10.5mg/dl时，停用罗盖全,待血钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。 甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或手术切除,肾科市场现状,产品定位 罗盖全是治疗肾性骨病的一线首选用药,主要竞争对手-阿法D3,罗盖全与阿法D3的药代动力学比较,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3转化成1,25