乳腺癌的内分泌治疗课件

1、乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌是一古老的疾病,古埃及3000多年前已经描述乳腺肿瘤； 公元前400年Hippocrates描述过乳腺癌。 我国宋代已经有关于乳腺癌的描述。清医宗金鉴称“乳癌由肝脾两伤，气郁凝结而成,乳癌内分泌治疗历史,1896年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌 1922年 放疗卵巢去势 1939年 雄性激素 1944年 人工合成雌激素 1951年 孕激素 1953年 肾上腺切除和下丘脑切除 1973年 三苯氧胺 1981年 芳香化酶抑制剂 1990s 新一代的芳香化酶抑制剂,近代乳癌内分泌治疗,1971年发现 ER，选择阳性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成为标准治疗 抵消雌激素

2、作用 1981年应用第一代抗芳香化酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源 1995年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂 与芳香化酶结合,三苯氧胺,70年代后期以来公认的乳腺癌术后ER(+)患者一线辅助治疗的 金 标 准,服用三苯氧胺的时间及ER状态对于复发的影响,Lancet, 2005,三苯氧胺辅助治疗乳腺癌的临床获益ER阳性或ER未知,Lancet 365, 2005,化疗对使用5年三苯氧胺的影响,Lancet, 2005,三苯氧胺治疗5年后累计的复发危险仍然存在,Hortobagyi GN,et al. proc Am Soc Clin Oncol.200

3、4;23:23,复发,死亡,Adapted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68,55,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,Tamoxifen Control,15,17,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73,64,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,Tamoxifen Control,9,18,91.4,生存病人,生存病人,

4、NSABP B-14:延长三苯氧胺无益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684,无病生存率,100,90,80,70,60,50, of patients,5,10,Years,12,总生存率,5,10,Years,100,90,80,70,60,50,12, of patients,82,78,94,91,P=0.03,P=0.07,6,7,9,11,8,6,8,7,9,11,他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险,重视芳香化酶抑制剂(AI)在乳腺癌治疗中的地位,适用于绝经后ER和/或PR(+)患者 按作用机制分两大类

5、: 非甾体类AI：与雄激素竞争芳香化酶,并与芳香化酶以离子键形式可逆性结合,阻止雄激素底物与酶结合,即“竞争性抑制”。 第一代：氨鲁米特（AG） 第二代：法曲唑(fadrozole) 第三代：来曲唑（弗隆），阿那曲唑（瑞宁德） 甾体类AI：结构与雄激素相似，但与芳香化酶的结合力比雄激素强，它以共价键与芳香化酶不可逆结合，造成酶的永久失活，即“自杀性抑制”。 第一代：睾内酯(Testolactone) 第二代：福美斯坦（兰他隆） 第三代：依西美坦,NCCN的绝经定义,双侧卵巢切除； 年龄60岁； 年龄60岁，停经12月； （ 除外化疗、TAM或卵巢抑制，FSH、E2在绝经后范围） 化疗、TAM、

6、托瑞米芬治疗者，且年龄60岁，FSH、E2在绝经后范围； 正接受LHRH激动/抑制剂者，不能确定其绝经状态,第三代AI的优点,明显降低雌激素水平 对芳香化酶选择性高，不良反应少，患者耐受性明显提高 口服生物利用度好，可每日一次给药，治疗方便,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮 肾上腺皮质 皮质类固醇 雄烯二酮 雌二醇 芳香化酶 新AIs 睾酮 雌酮 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI （氨鲁米特,NSABP-B33 Tam x 5y Exemestane x 5y N=1598 (at closure,已经发表和未发表的芳香化酶抑制剂的大规

7、模辅助试验,ATAC N=6241,IES N=4742,MA-17 N=5187,TEAM trial N=7000 Exemestane x 5y,ABCSG 8 N=4000 Tam 2-3y Anastrozole 3-2y,BIG 1-98 N=8028 Letrozole x 5y Tam 2-3y Letrozole 3y Letrozole 3y Tam 3y,MA-27 N=6830 (target accrual) Exemestane Celecoxib or Anastrozole Celecoxib,TOTAL = 16,170 (published,TOTAL =

8、27,456 (unpublished,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG 1-98,Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen arm,ATAC trial design,9366 postmenopausal women with invasive breast cancer,Su

9、rgery + radiotherapy + chemotherapy,Randomisation 1:1:1 for 5 years,Anastrozole (n=3125,Tamoxifen (n=3116,Regular follow-up,Primary trial endpoints: Disease-free survival Safety / tolerability,Secondary trial endpoints: Incidence of contralateral breast cancer Time to distant recurrence Overall surv

10、ival Time to breast cancer death,ATAC: disease-free survival (HR+ population)Median follow up 68 months,Includes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positive,Follow-up time (years,0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,Absolute difference,1.6,2.6,2.5,3.3,Patients (,Anastrozole,Tamoxifen,HR 0.83 0.

11、87,HR+ ITT,95% CI (0.730.94) (0.780.97,p-value 0.005 0.01,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,ATAC: recurrence (HR +ve)Median follow up 68 months,Patients (,Follow-up time (years,0,5,10,15,20,25,0,1,2,6,Absolute difference,1.7,2.4,2.8,3.7,At risk,A,2618,2540,2448,2355,2268,2014,830,T,2598,25

12、16,2398,2304,2189,1932,774,Anastrozole (A,Tamoxifen (T,3,4,5,CI = confidence intervals; HR = hazard ratioITT = intent-to-treat,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,Anastrozole is more effective than tamoxifen in reducing the incidence of new (contralateral) breast primaries,Tamoxifen (n=2598,

13、Anastrozole (n=2618,No.cases,6 DCIS,5 DCIS,0,10,20,30,40,50,60,ATAC: time to distant recurrence (HR +ve) Median follow up 68 months,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,Patients (,HR 0.84 0.86,HR +ve ITT,95% CI (0.70, 1.00) (0.74, 0.99,p-value 0.06 0.04,Follow-up time (years,At risk,A,T,2618,

14、2550,2464,2386,2309,2051,845,2598,2533,2338,2361,2257,2005,816,Anastrozole (A,Tamoxifen (T,ATAC: efficacy analysis (ITT and HR +ve,HR (A:T) and 95% CI,Disease-free survival,Time to recurrence,Time to distant recurrence,Overall survival,Time to breast cancer death,Contralateral breast cancer,0.2,0.4,

15、0.6,0.8,1.0,1.2,1.5,2.0,ITT population,HR +ve population,Anastrozole (A) better,Tamoxifen (T) better,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,0.87 0.79 0.86 0.97 0.88 0.58,ITT,HR,0.83 0.74 0.84 0.97 0.87 0.47,Patients 1 fracture occurring before recurrence, including patients no longer on treatme

16、nt,Pre-specified adverse events (,T 40.9 10.2 13.2 0.8 2.8 4.5 29.4 7.7 5.1,A 35.7 5.4 3.5 0.2 2.0 2.8 35.6 11.0 1.3,Hot flashes Vaginal bleeding Vaginal discharge Endometrial cancer Ischemic cerebrovascular Venous thromboembolic Joint symptoms Fractures* Hysterectomy,p-value0.0001 0.0001 0.0001 0.0

17、2 0.03 0.0004 0.0001 0.0001 0.0001,Summary,Anastrozole demonstrates superior efficacy to tamoxifen - reduces recurrence, distant recurrence and contralateral breast cancer is better tolerated overall benefit in the first 3 years justifies offering treatment as early as possible,Conclusion,Anastrozol

18、e the initial treatment of choice for hormone receptor positive early breast cancer in postmenopausal women,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG 1-98,IES 031方案（4742例,随 机 分 组,绝经后 ER 阳性术后 早期乳癌 TAM 20 mg 2-3 年后 无病存活者,23 年 TAM 20 mg po qd （2380例,2

19、3 年依西美坦 25 mg po qd （2362例,总治疗时间:5年,IES 031 研究设计,37国家，20个合作组、双盲III期临床研究 主要研究终点: 无病存活率 -自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡 次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性,无病生存率,入组时间 (年,随访36月，绝对差异4.77%. 危险比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间: 0.560.82,Disease-Free Survival, ,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8,91.5,

20、Log-rank 检验: P = 0.00005,总生存率,危险比 = 0.88 (95% CI: 0.671.16) Log-rank test: P = 0.370,Survival, ,入组时间 (年,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7 月, 依西美坦组,30.6 月, TAM组,中位随访分析,不良事件比较,统计学上有显著差异的副反应发生率之差, ,血栓性疾病,痉挛,腹泻,妇科症状,关节痛,依西美坦组 有利,TAM组 有利,IES 031 治疗效果小结,3 年无病生存率( DFS ) 依西美坦组 91.5% ; TAM组 86.8% 两组无病生

21、存率( DFS ) 绝对获益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7) 危险比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 降低复发风险32 发生第二次乳腺癌的例数和时间, 依西美坦组优于单独 TAM 标准治疗组，P 0.05 依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生,IES 031 结论,TAM 序贯依西美坦的预后和安全性均明显优于单独 TAM 治疗 对 TAM 5 年标准辅助内分泌治疗方案提出了挑战 临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗2-3年后改为依西美坦治疗,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenop

22、ausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG 1-98,Tamoxifen (n=225,Anastrozole (n=223,R A N D O M I S E,ITA: study design,Boccardo F et al. J Clin Oncol 2005,Tamoxifen2-3 years(n=448,Surgery radiotherapy chemotherapy,ITA: disease-free survival,Proportion disease-free,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1

23、,2,3,4,5,6,Anastrozole (A) Tamoxifen (T,Time (years,Events,223 225,17 45,0.0002,n,p-value,A T,0.35,HR,Boccardo F et al. J Clin Oncol 2005,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG 1-98,Primary surgery +/- radiotherapy + tamoxifen 2 years (n=3224,Ta

24、moxifen 3 years (n=1606,Anastrozole 3 years (n=1618,ABCSG 8 / ARNO 95: trial design,R A N D O M I S E,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,Zero point = 2 years after surgery,0,75,80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,Event-free survival (,Time (years,At risk,1606,343,176,T,A,1618,1217,1243,85

25、8,874,593,623,375,178,Anastrozole (A) Tamoxifen (T,n,HR (95% CI,p-value,3224,0.60 (0.44, 0.81,0.0009,ABCSG 8 / ARNO 95: event-free survival,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,Distant recurrence-free survival,Distant recurrence-free survival (,Time (years,84,88,92,96,100,0,1,2,3,4,

26、5,0,At risk,1606,351,181,T,A,1618,382,181,Anastrozole (A) Tamoxifen (T,n,HR (95% CI,p-value,3224,0.61 (0.42, 0.87,0.0067,Zero point = 2 years after surgery,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,2,4,6,8,10,Time (years,5 years tamoxifen,Its always better to

27、 start with an AI,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG1-98,MA.17 研究设计,主要终点: 无病生存 次要终点: 总生存率/ 安全性/ 生活质量 附属研究: 骨密度/ 酯质代谢,Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793,随机分组（ 所有病人均无复发,他莫昔芬,安慰机 qd,弗隆 2.5 mg qd,5年辅助治疗,5 年后续强化辅助治疗,03months,n=2582,n=2586,弗隆

28、 安慰剂复发风险比 (n=2582)(n=2586)(95% Cl)P 值 估计的4年 无病生存率 94.7% 89.7%0.58(0.45 - 0.76)0.00004 复发病例数 92155,无病生存：弗隆减少复发风险42,Stratified by nodal, hormone receptor, and prior chemotherapy status. Median duration of follow-up was 30 months.HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Adapted from Goss. ASCO, 200

29、4,总复发事件: 无论淋巴结状态如何弗隆均能减少复发,淋巴结,淋巴结,0,25,50,75,100,125,150,175,事件数,Adapted from Goss. ASCO, 2004,P=0.00003,P=0.00168,P=0.00239,无论淋巴结状态如何弗隆显著减少远处转移危险39,39,P=0.003,对淋巴结阳性病人弗隆显著降低死亡率39,18,39,P=0.291,P=0.035,MA.17: 疗效总结,无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低总复发危险42 无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低远处转移危险39 对于淋巴结阳性患者，弗隆显著降低死亡率39,弗隆是第一个，也是唯一一个证

30、明在后续强化辅助治疗阶段显著改善生存率的治疗方法,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal,ATAC IES ITA ABCSG 8和ARNO 95 NCIC MA-17 BIG 1-98,BIG198 试验设计,TAM n=2484,来曲唑 n=2484,TAM,弗隆,来曲唑 n=1530,TAM n=1530,随机分组,A,B,C,D,2年,3年,2-arm option 3/98-3/00 1835 pts 4-arm option 9/99-5/03 6193 pts,研究终点,DFS,OS,SDFS,0.81,0.86,0.8

31、3,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T,来曲唑更好,他莫昔芬更好,其他研究终点,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS (除第二原发肿瘤,来曲唑更好,他莫昔芬更好,0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T,至远处转移时间,0.72,T,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,Percent Alive and Disease-Free,Years from Randomization,Disease-Free Survival,亚组分析-D

32、FS,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T,曾经化疗 (n=2024,未曾化疗 (n=5986,0.70,0.85,来曲唑更好,他莫昔芬更好,疗效总结,弗隆显著降低5年复发风险19 弗隆组DFS 84 ，他莫昔芬组DFS 81.4% 绝对差异2.6%。 P0.003。Hazard Ration 0.81，意味着弗隆降低复发风险19 弗隆显著降低远处转移风险27 p0.006 弗隆在高危病人中显示更强DFS优势 淋巴结阳性病人 HR 0.71 手术后曾经化疗的病人 HR 0.70 弗隆组降低死亡率14，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势,不良事件

33、（ 任何程度,CVA ：cardiovascular accident TIA : Transient ischemic attack,不良事件（ 任何程度,安全性总结,接受来曲唑治疗的病人显著减少阴道出血、 热潮红和子宫内膜癌的不良反应 他莫昔芬组发生更多3-5级的血栓栓塞事件率 他莫昔芬组总死亡率高于弗隆组,安全性总结,接受弗隆治疗的病人高酯血症、35级的中风和其他心血管事件的发生更多。 报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8% ，他莫昔芬组为4.1% (p0.001) 由于非乳腺癌复发而引起死亡的病例中，弗隆组有更多的病人死于中风 (7 vs. 1) 或心脏疾病 (26 vs. 13)。但所

34、有这些事件导致的死亡两组并未显示统计学的差异。这些死亡病人的平均年龄为70岁，而试验中病人的中位年龄为61岁。IBCSG正在对数据做进一步分析以便明确引起死亡的关键因素,Initial adjuvant therapy: conclusions,Tamoxifen should no longer be viewed as the standard of care Evidence for the aromatase inhibitors cannot be used interchangeably,Giving an aromatase inhibitor at the earliest o

35、pportunity is the best option to prevent recurrence in the first 5 years,Which AI shall I select ,NCCN 2005 adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women,http:,ASCO technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with HR+ve* breast cancer: St

36、atus report 2004,Winer E et al. J Clin Oncol 2005;23:619-629,HR +ve = Hormone receptor-positive,AI用于术前新辅助内分泌治疗,ER(+)的老年患者，TAM可获得6070%的有效率。 来曲唑：2001年国际协作多中心期临床研究证实，来曲唑与TAM比较，临床体检有效率为55% Vs 36%(P 0.001)，疗后保乳术比例为45% Vs 35%(P=0.022)。 进一步分析表明：ER与HER-2同时阳性患者，来曲唑组有效率88%，TAM组21%(P=0.0004)。 依西美坦：2002年一项25mg/

37、d的期临床实验，瘤体体积下降80%，保乳术比例明显提高,AI用于术前新辅助内分泌治疗,IMPACT研究(ATAC试验基础上)结果: 随机对照比较了单用阿那曲唑、单用三苯氧胺和联合用药，新辅助治疗拟行保乳手术或乳腺切除的乳腺癌的临床疗效。124例疗前评价为应行乳腺切除的患者，在接受3月治疗后不少患者转化为可进行保乳手术，转化率在阿那曲唑组、三苯氧胺组、联合用药组分别为45.7%、22.2%、26.2%，阿那曲唑组的转化率为三苯氧胺组的两倍。 该研究再次显示出阿那曲唑不差于三苯氧胺的疗效 2003年 ASCO,3-year disease-free survival was similar for

38、 patients receiving preoperative chemotherapy or endocrine therapy (80.2% vs. 78.6%, p0.5). In the chemotherapy arm the most frequent grade II/IV toxicity was alopecia (79.3%), neutropenia (43.1%) and cardiotoxicity (6.8%). Endocrine therapy was well tolerated,Neoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo

39、 in ER (+) BC,Semiglazov VF et al: SABCS 2004,Semiglazov VF: ASCO, 2004, # 519,Neoadjuvant endocrine therapy with exemestane or anastrozole is effective and safe in postmenopausal women with ER(+) breast cancer. Such treatment is a reasonable alternative to chemotherapy for women over 70 with ER/PgR

40、-positive breast cancer,Neoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo in ER (+) BC Conclusion,AI用于复发转移乳腺癌的解救治疗,复发转移乳腺癌内分泌治疗反应预见因素,既往内分泌治疗有效者 ER/PR阳性者： ER+/PR+ 50%-75% ER-/PR+ 30%-50% ER+/PR- 20%-30% ER-/PR- 10% 无瘤生存期较长 病情进展较慢者 骨或软组织转移者,AI用于复发转移乳腺癌的二线和三线解救治疗,国际多项临床实验表明：对于TAM治疗失败的二线、三线患者，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦均优于甲地孕

41、酮(MA) 阿那曲唑主要体现在生存优势 来曲唑的中位治疗失败时间(TTF)和有效率提高 依西美坦临床获益时间、TTP、TTF和总生存时间延长 三者均已确定作为绝经后晚期乳腺癌的二线治疗药物 2002年唯一的直接对比研究(PO39试验、 FEM-INT-01试验)表明，来曲唑疗效优于阿那曲唑 甾体类AI和非甾体类AI之间无交叉耐药,AI用于复发转移乳腺癌的一线治疗,2000年的北美和欧洲试验联合分析显示：阿那曲唑和TAM的中位TTP分别为8.5个月和7个月,有效率为29%和27%,临床受益率为57%和52%,均无统计学差异 其中ER和/或PR阳性的患者中,阿那曲唑组的中位TTP为10.7个月,优

42、于TAM的6.4个月(P=0.022) 证明：阿那曲唑优于或与TAM相当，阿那曲唑可在一线治疗中替代TAM,P025: 研究设计,双盲、双模拟、随机 交叉、多中心研究,弗隆 (来曲唑 2.5 mg 1次/日,他莫昔芬 20 mg 1次/日,进展,选择性交叉,进展,生存随访,双盲核心阶段 (随机,双盲延伸阶段 (非随机,Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,弗隆 (来曲唑 2.5 mg 1次/日,他莫昔芬 20 mg 1次/日,1 UICC,P025: 研究终点,主要 至疾病进展时间 (TTP) 次要 客观反应率1 (经确认的完全反应或部分反应

43、) 客观反应持续时间 临床受益率和持续时间 (CR + PR + NC 24 周) 至治疗失败时间 (TTF) 总生存率 安全性 / 耐受性,Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,A危险比, b以比值比,P025: 结果总结,弗隆 他莫昔芬 p值 (来曲唑) n=453 n=454 TTP (中位) 9.4 月 6 月 0.0001a TTF (中位) 9.0 月 5.7 月 0.0001a 客观反应 32% 21% 0.0002b 临床获益率 50% 38% 0.0004b(CR + PR + NC 24 周,Mouridsen et al

44、. J Clin Oncol. 2001 and 2003,P025 HER-2/neu 亚组分析结论,在这个一线治疗患者群体中，血清HER-2/neu水平升高是内分泌治疗反应(ORR, TTP)的阴性预测因子 对于血清HER-2/neu 水平升高的患者， 弗隆(来曲唑)优于他莫昔芬TTP有明显延长趋势，TTF显著延长。 对于血清HER-2/neu 水平正常的患者，弗隆(来曲唑)组的所有终点(ORR, CB, TTP, TTF)均显著优于他莫昔芬,Lipton et al. J Clin Oncol. 2003,P025 研究结论,弗隆(来曲唑)在绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗中显著优于他莫昔

45、芬，主要表现在以下指标： 至疾病进展时间 (TTP) 客观反应率(ORR)和临床受益率 早期生存率 (直至24个月) 至化疗时间和健康状况 不论疾病部位、受体阳性或未知、既往是否接受抗雌激素辅助治疗，始终可以观察到弗隆(来曲唑)组的TTP和ORR的优势 弗隆(来曲唑)的耐受性同他莫昔芬一样好，没有雌激素效应,Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,AI用于复发转移乳腺癌的一线治疗,依西美坦与TAM比较：一项期临床的中期数据已显示依西美坦具有良好的前景,内分泌治疗与Herceptin联合,临床前研究证明：ER和HER-2的信号传导通路可以相互影响

46、 HER-2在20%30%的乳腺癌中过表达。其过表达提示细胞恶性程度增加，侵袭性更强，预后更差。 体外实验结果：HER过表达对TAM耐药；但对AI的疗效取决于癌细胞是否依赖于雌激素。若依赖，则对AI敏感。 Herceptin能逆转这种耐药,Herceptin的作用机制抑制HER-2过表达的肿瘤细胞生长,Herceptin的作用机制诱导ADCC效应杀伤肿瘤细胞,Herceptin plus hormonal therapy,Single letrozole :the second-line for HER2+ MBC RR=7% the first-line for HER2+ MBC RR=1

47、5,The oncologist.2004,9:20-26,内分泌治疗与Herceptin联合,目前的临床研究,Anastrazole with/without Herceptin First line for MBC Study b065216 N=204,Letrozole with/without Herceptin Second line for MBC Study M016722 N=300,内分泌治疗与Iressa联合,体外研究显示： Iressa+TAM Vs TAM, 联合治疗可使TAM的肿瘤抑制作用提高78%； Iressa+fulvestrant Vs fulvestrant， 联合治疗可使fulvestrant的肿瘤抑制作用提 高54%； 可预防耐药的发生,Shou J,et al. J Natl Cancer Inst,2004,96(12):926,内分泌治疗与Iressa联合,机制: TAM耐药的细胞系中，ER与EGFR之间产生信号的串扰， EGFR水平的上升； I