TKI在治疗脑转移中的应用课件

1、TKI在NSCLC脑转移中的应用,主 要 内 容,2021/3/22,2,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 所有NSCLC患者中4050%的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移 肺腺癌患者易出现脑转移,2021/3/22,3,Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480 Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-1

2、36,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移的治疗方法,全脑放疗（WBRT）：标准治疗 立体定向放射外科(SRS):如刀、X刀等 外科手术 化疗 分子靶向治疗,曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011,2021/3/22,4,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,多数化疗药物难以透过血脑屏障,疗效有限 WBRT+激素治疗是脑转移的主要治疗措施 手术、立体定向放射治疗限于孤立/可数病灶 对于颅内多发病灶缺乏规范治疗 患者总体预后未得到明显改善,2021/3/22,5,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,最佳支持治疗： 中位生存期 1个月 单纯激素及

3、姑息治疗:中位生存期 2个月 全脑放疗+激素: 中位生存期 3 - 6月 放化疗联合: 中位生存期 12个月,Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91. Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6. Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91,2021/3/22,6,TKI在治疗脑转移中的应用,主 要 内 容,2021/3/22,7,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,TKI在治疗脑转移中的应用,星形胶质细胞,周细

4、胞,内皮细胞,基底膜,血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖； 大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63,2021/3/22,8,血脑屏障 （blood-brain barrier, BBB,TKI在治疗脑转移中的应用,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化

5、疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效欠佳,多数化疗药物对脑转移灶效果不佳,2021/3/22,9,TKI在治疗脑转移中的应用,TKI 分子结构,特罗凯,易瑞沙,2021/3/22,10,TKI 作为小分子的靶向治疗药物，脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用,TKI在治疗脑转移中的应用,TKI 在脑脊液中的浓度

6、,2021/3/22,11,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度,Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092,厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 = 特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 在本研究的9个患者中，这个透过比例是4.5%1.5,2021/3/22,12,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼： 脑脊液浓度/血药浓度=7%OSI-420： 脑脊液浓度/血药浓度=9,Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515,另一个研究

7、同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例比较高,2021/3/22,13,CCSF/Cserum:6.36.1,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度,Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608,CCSF/Cserum:1.30.7,2021/3/22,14,Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1,Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363 J Clin Onc

8、ol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20,2021/3/22,15,TKI在治疗脑转移中的应用,2011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究：得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.300.7,Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,2021/3/22,16,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼 厄洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优于吉非替尼,2021/3/22,17,TKI在治疗脑转移中的应用,cLogP = 3.30,cLogP = 3.87,易瑞沙之亲

9、脂性约比特罗凯高三倍,易瑞沙较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低,特罗凯,易瑞沙,2021/3/22,18,TKI在治疗脑转移中的应用,易瑞沙：在人体肿瘤中的渗透能力更强,易瑞沙的浓度 (nM,68倍,易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍,Haura E et al J Thorac Oncol. 2010 ;5: 180614,2021/3/22,19,TKI在治疗脑转移中的应用,Petty et al.2004, Clinical Cancer Research,厄罗替尼血浆和肿瘤组织浓度及效应,肿瘤组织浓度：血药浓度=0.63,NSCLC/喉癌 （n=3+1,厄

10、罗替尼 150mg/天 9天,取组织标本,FDA Approval Summary: 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织中的浓度,2021/3/22,20,TKI在治疗脑转移中的应用,药物代谢动力学,2021/3/22,21,OSI-420,代谢产物,厄洛替尼,BBB上的 PgP,吉非替尼,激活,抑制,T. Shukuya et al. / Lung Cancer 74 (2011) 457 461,TKI在治疗脑转移中的应用,Kim ST et al. Lung Cancer. 2012 Jan;75(1):82-8.,前瞻性、随机、开放、II期研究 三星医学中心 2007年8月-2008年10月,

11、前瞻性临床试验 (吉非替尼 vs 厄洛替尼,2021/3/22,22,TKI在治疗脑转移中的应用,23,吉非替尼和厄洛替尼疗效相似,吉非替尼最适生物学剂量 厄洛替尼最大耐受剂量 吉非替尼的不良反应（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼轻,2021/3/22,TKI在治疗脑转移中的应用,结 论,TKI能一定比例透过血脑屏障，治疗NSCLC脑转移具有一定的理论基础 无论吉非替尼还是厄洛替尼透过血脑屏障的比例都较低 二者在药代动力学方面的差异不能代表疗效的差异,2021/3/22,24,TKI在治疗脑转移中的应用,主 要 内 容,2021/3/22,25,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC

12、脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,TKI在治疗脑转移中的应用,Hotta K,et al. Lung Cancer,2004,46(2):255-61. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Kim JE,et al. Lung Cancer,2009,65(3):351-4,TKI在NSCLC脑转移中的应用,2021/3/22,26,TKI在治疗脑转移中的应用,K.Kim, 2011 ASCO. Abstract 7606,结论：EGFR TKI 对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是有效的,TKIs治疗EGFR基

13、因突变脑转移,2021/3/22,27,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼治疗4例脑转移病例 (A,病例描述 性别:2男2女 类型:2腺癌; 1鳞癌; 1BAC 吉非替尼治疗结果: 3个月后4例患者全部PR 分析时2例PD停药 (8和15个月后);另2例(腺癌)持续用药 吉非替尼耐受性良好,Cappuzzo F et al; BJC 2003,2021/3/22,28,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼治疗14例脑转移 (A,Hotta K et al; 2004,2021/3/22,29,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼治疗57例脑转移 (B,All population (n=57

14、) PR: 33.3% Median duration: 8.7 M DCR: 63.3% PFS: 5.0 M MST: 9.9 M No statistically significant correlation between RR and gender, smoking, age, PS, no. of pre-chemo and metastases Multivariate survival analysis: histology and PS were independent prognostic factors PFS/MST longer in RR than SD (p=0

15、.022; p=0.008,Intracranial Lesion (ICL) (n=21) RR: 50% DCR: 90.5% Extracranial lesion (ECL) (n=16) RR: 56.3% DCR: 85.7,Chiu CH et al; 2004,2021/3/22,30,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼治疗8例中国脑转移,Result CR: 5 Cases PR: 2 Cases Survival 12 Months: 5 Survival 512 Month: 2,王思愚等; 2004,2021/3/22,31,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼治疗非

16、小细胞肺癌脑转移的初步结果,王燕, 王颖, 王彬等 中国肺癌杂志, 2006, 9 (5): 447-451,2021/3/22,32,TKI在治疗脑转移中的应用,18例吉非替尼的脑转移患者疗效与生存结果,王燕等, 2006,5例III期患者中4例手术治疗, 其中3例行术后辅助化疗, 2例行胸部放疗 8例为同时发生的脑转移(诊断NSCLC的1个月内发现的脑转移定义为同时发生) 另10例患者从诊断NSCLC到发生脑转移中位时间5.5个月 (2-43月,2021/3/22,33,TKI在治疗脑转移中的应用,18例吉非替尼的脑转移患者的疗效,2例一线治疗患者疗效均已PR, 已分别治疗3个月和4个月

17、1例鳞癌患者最好疗效为PR但14月后因PD而死啊王 未观察到疗效与性别, 年龄, 病理类型, 分期, 吸烟, 是否做过脑部放疗, 既往化疗方案数目等临床特点有关,王燕等, 2006,2021/3/22,34,TKI在治疗脑转移中的应用,18例吉非替尼的脑转移患者的生存状况,王燕等, 2006,2021/3/22,35,TKI在治疗脑转移中的应用,18例吉非替尼的脑转移患者,结果分析 高选择靶向人群？ 既往化疗次数？ 2个以上为一半, 另一半为一线或二线治疗 回顾性分析, 样本量小 结论 吉非替尼对脑转移的控制不差于WBRT, 但需要进一步随机临床研究证实,王燕等, 2006,2021/3/22

18、,36,TKI在治疗脑转移中的应用,目的：观察吉非替尼+WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效 材料和方法： 2005年10月到2007年1月，21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗 40Gy/20次，吉非替尼 250mg,口服 1次/天。 结果： ORR为81%，DCR为95%，mPFS 10个月， mOS 13个月，86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。 结论：研究提示吉非替尼+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效,吉非替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移,Shenglin Ma. et al. Lung Cancer 2009 65 198-203,202

19、1/3/22,37,TKI在治疗脑转移中的应用,治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,NSCLC脑转移患者 N=90,吉非替尼250mg/m2 N=45,吉非替尼250mg/m2 +WBRT 40Gy/20f/4w N=45,ORR,吉非替尼单药对比吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移回顾性研究,2021/3/22,38,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,TKI在治疗脑转移中的应用,39,2021/3/22,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,6

20、.57m,10.6m,吉非替尼联合WBRT较吉非替尼 PFS明显延长10.6月对6.57月 RR和DCR明显增高P0.0001,TKI在治疗脑转移中的应用,EGFR 突变亚组分析,40,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,2021/3/22,突变亚组：两组的DCR均超过80,TKI在治疗脑转移中的应用,OS分析结果,41,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,2021/3/22,23.4m,14.83m,吉非替尼联合WBRT较吉非替尼单药OS明显延长 (HR, 0.432, P=0.002,TKI在治疗脑转移中的应用,Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation S.J. Parka,1, H.T. Kimb,1, D.H. Leea, K.P. Kima, S.-W. Kima, C. Suha, J.S. Leea,4