肝细胞癌的系统治疗课件

1、肝细胞癌的系统治疗与国家卫生部规范,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,肝癌概述,原发性肝癌(PLC):临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等;因此,通常所谓的肝癌是指HCC。 HCC发病率:全球范围内，呈上升趋势，年发病约74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1； 业已成为癌症致死的主要原因，每年有69.6万人死于该病。 主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家,中国是肝癌发病率最高的国家,2008年，

2、全球癌症统计资料显示:东亚（中国、日本、韩国和蒙古）男、女患者的肝癌发病率均居全球首位。 肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第2位,Ahmedin Jemal, DVM, PhD1，et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,根治性治疗: 外科治疗：切除手术或肝移植 局部消融 姑息性治疗： 局部消融 肝动脉介入治疗 立体精确放疗 系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等. 支持对症治疗,HCC的多学科治疗,肝癌概述,HCC的临床症状通常出现较晚，发现时往往已为疾病的中晚期，因此，HCC的发生曾被认为是临终阶段表现，多年来，没

3、有能够引起医学界足够的重视； 近年来，HCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治疗的巨大进步，石破天惊，新的系统化疗也进步明显，引起广泛的关注，现已成为研究热点,原发性肝癌诊疗规范(2011年版,为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，2010年9月,国家卫生部专门组织了35位全国多学科医师参与, 成立了肝癌专家组； 专家组多次开会讨论,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，并且结合我国的国情，形成规范稿;征求意见和反复修改后,新近已公布,作为全国肝癌临床实践的指南,国家卫生部肝癌专家组组成,学术顾问：吴孟超 汤钊猷 孙

4、 燕 郑树森 组 长：秦叔逵副 组 长：樊 嘉 沈 锋 蔡建强 董家鸿 王伟林 滕皋军 成 员（姓氏拼音排序）： 陈敏山 陈敏华 陈孝平 丛文铭 戴朝六 杜 祥 韩国宏 蒋国粱 李 槐 梁 军 刘连新 陆骊工 马胜林 毛一雷 施海彬 王建华 王茂强 邢宝才 徐建明 杨甲梅 杨建勇 叶胜龙 朱继业 周 俭,国家发布行业指南 权威性 循证医学作为依据 科学性 适应中国具体国情 实用性 求同存异广泛接受 代表性 操作可行易于推广 指导性 不断更新逐步完善 发展性,制订我国肝癌诊疗规范的原则,晚期HCC 的基本概念,由于HCC起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，在确诊时，大多数患者（特别是亚洲患者）已达局部

5、晚期和/或远处转移，往往不适合局部治疗（手术切除、射频或微波消融以及TACE），一般将此类患者归于晚期HCC, 包括BCLC分期为C期和D期的患者。 晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月,HCC的系统治疗,在我国,HCC常见高发，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景： 起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已经达到晚期阶段，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期很短和预后极差； 即使可以手术或者消融等局部治疗,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,非常必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗,HC

6、C的系统治疗,多数情况下，我国HCC确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功不全（Child-Pugh C级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A或B级），而无手术、消融或TACE局部治疗指征者，可以进行系统治疗。 现有的证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存和有其他获益,晚期HCC系统治疗主要目的,减轻肿瘤负荷 改善肿瘤相关症状 提高生活质量 延长生存时间 其他治疗获益(如营养支持,减少并发症等,晚期HCC治疗： 局部治疗 系统治

7、疗 采取系统治疗,HCC系统治疗的适应证,系统治疗的范畴:主要包括分子靶向治疗，系统化疗、生物治疗、中医药治疗、保肝利胆和抗病毒治疗等。 系统治疗的适用证： 已经发生肝外转移的晚期患者； 虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者； 弥漫型肝癌； 合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC的分子靶向治疗,已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，这些环节正是进行分子靶向

8、治疗的理论基础和重要的潜在靶点。 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤细胞增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬变,HCC,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. T

9、oxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机制： 感染性损害：肝炎病毒等； 毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等； 肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从量变到质变。 胚系基因的突变/缺失/扩增: 促有丝分裂的致癌基因； 肿瘤抑制基因； 血管异常增生,HCC发生的分子基础,HCC 的分子发病机制极其复杂 慢性HBV/HCV 感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)

10、细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生（如VEGF途径）,促进肿瘤生长及进展,HCC发生的分子机制,Nucleus,PI3K,AKT,STAT,mTOR,Transcription Factors,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,HCC生长转移与血管生成,大多数HCC,是典型的富血管肿

11、瘤 HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成 HCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后 有着密切联系,HCC与促血管新生因子,HCC可以分泌大量的促血管新生因子： 血管内皮生长因子(VEGF) 血小板衍生性生长因子( PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子和 ( TGF、) 碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 表皮生长因子( EGF) 肝细胞生长因子( HGF,HCC的分子靶向治疗,近年来，应用分子靶向药物治疗HCC研究,受到高度的关注和重视,如火如荼。 其中，索拉非尼是一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/

12、ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗HCC作用,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109,规范 :索拉非尼治疗HCC,国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。 索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究1： 抗HC

13、C细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成 抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长 索拉非尼的I期临床研究2： 不同种族间,无显著药代动力学差异 ChildPugh A级和B级间，无显著药代动力学差异 耐受良好，明确的临床获益,1. Cancer Res 2006;66:11851-11858 2. Cancer Sci. 2007:1-7,索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究,抗肿瘤活性明显： 获得8%(11/137)的 PR或MR, 34%(46/137)的SD 16 周 独立评价的mTTP为5.5 个月 独立评价的mOS为9.2 个月 患者的耐受性良好： ChildPugh A 和 B 级患者间，

14、无临床药代动力学差异 索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好,J Clin Oncol 2006;24:4293300,索拉非尼的关键性注册研究,两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机、安慰剂对照的SHARP试验,1:1) 随机分组,索拉非尼 299例,安慰剂 303例,400mg bid. 持续给药6个月,主要终点： 总生存时间(OS) 增加40 或症状进展时间(TTSP) 增加30 次要终点： 进展时间(TTP) 增加67

15、总体疾病控制率 生存质量(QoL,602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 没有系统治疗,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,SHARP试验:客观疗效,TTSP (FSHI8-TSP): 治疗组间不存在统计学差异 (P=0.77,SHARP 试验：亚组生存分析,索拉非尼获益,安慰剂获益,OS的HR 风险比 (95% CI,ECOG PS 0,ECOG PS 1 风险比: 0.69, P =0.00058;

16、OS延长44%. 与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP: 中位TTP：24周 vs 12周; 风险比: 0.58, P = 0.000007; TTP延长73,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,Oriental 期临床试验（11849,亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的III期临床试验(Oriental study 11849)： 患者以2：1的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况，2007年月完成患者入组，其最终结

17、果已经在2008年ASCO年会上发表,Oriental 期临床试验：设计,试验组（Sorafenib:安慰剂） 按 (2:1) 随即分组,222晚期肝癌患者 Child Pugh 分级 A ECOG PS 评分: 0,1,2,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d 连续服用,疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 总体应答持续时间 生活质量 安全性观察指标： AE及SAE 试验室检测,Oriental 临床试验：亚组分析,不论是患者的年龄（65岁 vs.65岁）、是否有MVI和/或EHS以及ECOG评分（0分 vs.1

18、2分）如何，索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。 不论患者是否合并有HBV感染、基线时的肝功能和AFP情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。 肝脏相关AEs在所有人群中相似，主要的药物相关性3/4级AEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受,索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善患者的OS,1. N Engl J Med 2008;359:378-90. 2. Lancet Oncol 2009; 10: 2534,两项研究的汇总分析,在2009年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果

19、：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高； 索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有临床获益； 两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受,Bruix J ，SK Qin. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009,两项关键性研究的汇总分析,两项研究结果具有高度的可重复性和可比性,索拉非尼：开启HCC靶向治疗新时代,迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过100多项;而索拉非尼

20、是第一个被证实可以改善晚期HCC病人生存的系统治疗药物,因此,已在全球60多个国家/地区获得批准用于治疗晚期HCC/无法手术切除HCC； 常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者的肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大,索拉非尼联合其他治疗,多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同发展阶段。 索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在研究之中。 其他新的分子靶

21、向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段，治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展,已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC研究,索拉非尼联合TACE治疗中晚期HCC,START研究,TACE 阿霉素 30-60mg + 索拉非尼 400mg bid,HCC 患者 BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大肿瘤10cm 既往未接受过TACE治疗,首要终点: - 安全性 入组147例中，目前约90%依然存活,2011年7月30日START研究结果于新加坡发布,Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) 145

22、,索拉非尼联合TACE治疗优于单一治疗,延长生存时间 (临床循证等级, 3iii级,对有肝外转移的肝癌，TACE+索拉非尼的联合治疗优于单一治疗,Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24,香港玛丽医院,51例亚洲晚期HCC患者,SECOX,84%患者为HBV携带者 98%肝功能为 Child A,索拉非尼 400 mg bid d1-14 + OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2

23、 d1-7,获得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS 10.8m,延长,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX) 治疗晚期HCC的II期研究,全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验 中国有多中心参加（200例病例,NCT00692770,索拉非尼联合手术治疗早期HCC,STORM研究,结果令人期待,更多的HCC靶向治疗药物正在研制,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC系统化疗的观念,系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗) 是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。 早在20世纪50年代

24、起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，ADM /EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾用于肝癌，但是单药有效率较低(一般10%)，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益,HCC的系统化疗,仅个别研究提示：与BSC相比，以ADM为主的系统化疗可以延长晚期HCC患者总的生存时间。 总的来说,对于HCC的系统化疗，多年来重视不够，临床研究较少,水平低下,进步十分缓慢，几乎是停滞不前，传统细胞毒药物的疗效较低，毒性明显，可重复性差，严重地影响了其临床应用,在晚期HCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为常用: PDD、5-Fu和DOX是最重要

25、的三种传统药物，其中DOX是“约定俗成”的研究对照药; 三种药物可以单独应用,但是常常但是相互联合，或是与其他药物组成不同的方案； 对于心肺、肝肾功能不全的患者，三药的应用受到明显限制,HCC既往系统化疗:三板斧,晚期HCC的系统化疗,HCC对传统的化疗药物存在着原发耐药： 传统化疗药物的RR波动性 0-25%; 尚没有化疗方 案能够获得5年生存率5%; 肝癌细胞存在天然的多药耐药性：MDR-1基因/P- 糖蛋白过度表达； 肝功能损害，肝细胞对药物的代谢解毒作用较差， 明显限制了给药剂量强度,HCC既往的系统化疗研究,早年国内、外的多项- 期临床试验： 单药: DOX，PDD，5-Fu,，No

26、latrexed 联合方案: PIAF，EADM+PDD+UFT/LV 疗效：RR多较低（10%），且无明显生存获益； 毒性：往往存在明显的毒副反应；可以激活HBV或 HCV，导致肝炎活动,既往系统化疗研究的问题,时代和科学发展的局限性,整体研究水平较低; 大多数是IIT研究,经费有限，缺乏严格的监察,操作和质量控制存在问题; 主要研究者(PI)多为肝炎专家,对肝癌的诊疗经验不足,同时,参与具体研究过程较少; 传统的化疗药物毒性大,明显损害肝肾功能等,掩盖了系统化疗的临床获益； 基线因素不均一，使研究实施和结果的评价复杂化,既往系统化疗研究的问题,没有根据重要的预后因素，适当地分层随机: 不同

27、的国家或地区； HBV或HCV感染； 肝外转移（EHS）或脉管侵犯(MVI) ； 肝功能状况：Child-Pugh评分； 肝硬化或肝纤维化状况：BCLC分期； 体力状况（PS）：ECOG评分等。 必须对多种重要的影响因素进行合理的分层分析,才能保障研究的客观性和结果的正确性,As2O3注射液治疗HCC,亚砷酸（As2O3，三氧化二砷）是有毒中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。 在我们的实验研究和临床初步观察的基础上，2004年, 国内开展多中心协作临床研究，结果表明采用亚砷酸注射液有选择地治疗某些中晚期原发性肝癌患者，可以控制病情进

28、展，减轻癌痛、改善生活质量和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好,As2O3注射液治疗HCC的期研究,研究协作组：中国医科院肿瘤医院，八一医院等10家单位，多中心单臂试验 给药方案： 亚砷酸注射液7-8mg/m2，加入NS或5%GS 500ml静滴，qd，连用14天，休息7-14天为1个周期。连用2个周期后进行评价。 病例情况：晚期肝癌患者共112例，按国内的临床分期为期44例（39.6%），期68例(60.4%)；肝功能基本正常,As2O3注射液治疗HCC的期研究,结果： 入组112例中，可以评价疗效的有102例; 客观疗效： - RR(CR+PR)为6.9%; DCR(CR+PR

29、+NC)为76.5%; 生存情况： - 102例中：mOS 195天, mTTP 97天; - 78例疗效为SD者：mOS 279天，mTTP 148天,As2O3注射液治疗HCC的期研究,结论： 采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌,安全有效; 可以稳定患者的病情和延长患者生存期，减轻癌痛等症状和改善生活质量； 采用亚砷酸注射液治疗原发性肝癌,如果掌握好适应证,其不良反应比较轻，患者的耐受性良好,规范:As2O3注射液治疗HCC,2004年，已经获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准亚砷酸注射液增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物。

30、注意：在临床应用时,应该选择适当的患者，积极防治不良反应，特别是肝肾毒性,OXA的药理学特点,传统的PDD，DOX和5-FU等药物对于晚期HCC,尤其是合并肝硬化或肝纤维化的患者,毒性显著, 严重影响了其临床应用和治疗获益。 奥沙利铂 (OXA)是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂,结构特点为DACH环；其作用机制与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录,OXA的药理学特点,OXA与PDD在DNA结合动力学特点上具有显著的差异。PDD的DNA结合动力学的特点是呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需48

31、h，而OXA则在15min内完成全部DNA结合。OXA与PDD在抑制RNA合成方面的作用相同，但与PDD相比，OXA与DNA的结合作用更强，速率更快也更牢固，细胞毒作用更强。 在体外试验中，OXA对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系都具有显著的抗肿瘤作用,即抗瘤谱广，抗瘤活性强,规范:OXA治疗HCC,近些年来，采用含OXA的新一代的方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存和预后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。 因此，国内、外学者已进行了一系列的临床期研究和实践观察,均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病

32、情发展，减轻症状，可能延长生存，因而广受重视,晚期肝癌系统化疗：含OXA方案 (1,晚期肝癌系统化疗：含OXA方案 (2,晚期肝癌系统化疗：含OXA方案 (3,晚期肝癌系统化疗：含OXA方案 (4,规范:OXA治疗HCC,2010年新公布了EACH研究，即“FOLFOX 4方案与单药ADM对照用于不适于手术或局部治疗的晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心期临床研究”，结果表明含OXA的联合化疗具有较好的客观疗效，可以控制病情和具有生存获益，且安全性好。 该项研究得到了国际国内学术界的高度重视，正在和已经改变否定晚期HCC系统化疗价值的陈旧观念，引起肝癌治疗策略的重大变革,EACH 研究 : 试验

33、设计,大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,Arm A (FOLFOX4): - OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1 - LV 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2 - 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 特别是中国的晚期HCC患者明显获益； 在晚期HCC的治疗中，含OXA方案的系统化疗必将占有一席重要地位； 为今后进一步的临床研究提供了经验、依据和希望,规范:HCC系统化疗的适应证,目前认为，HCC是对

34、含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可以选择的治疗方法。 系统化疗的主要适应证： 合并有肝外转移的晚期患者； 不适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异,规范:HCC系统化疗的适应证,合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者； 多次进行TACE后, 肝血管阻塞和/或介入治疗后复发的患者。 当然, 在进行系统化疗时，应当严格掌握其临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应,规范:HCC系统化疗的禁忌证,原则上,具有以下情况之一，不宜进行系统化疗: ECOG2分, Child-Pugh7分； 白细胞 5倍正常值和/或胆红素显著升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常值上限，肌酐清除率(CCr) 50mi/min； 具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病,规范:其他药物,由于多项国际随机对照临床研究（RCT）的结果，都没有能够证明三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽治疗HCC具有