丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会课件

1、丙型肝炎防治新进展与2015年新指南概览,南方医科大学南方医院 周元平,1,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,主要内容,全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案 新的DAAs药物与2015 EASL/AASLD/中国丙肝指南 推荐的丙肝治疗RGT原则与路线图,2,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,主要内容,全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案 新的DAAs药物与2015 EASL/AASLD丙肝指南 推荐的丙肝治疗RGT原则与路线图,3,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病

2、会,随着丙肝抗病毒治疗疗效的提高，根除丙肝从梦想走进现实,1974，Golafield 报告输血后非甲非乙型肝炎 1989，Houghton克隆出丙肝病毒，并命名为Hepatitis C Virus,1991，IFN 被批准用于CHC治疗 1998，IFN RBV批准用于CHC治疗,2001，Peg-IFN 批准用于CHC治疗 RGT治疗策略 IL 28B 多态型发现,2011，第一代DAAs上市 2014, 新的DAAs上市,Eradicate HCV,1990s,Before 1990s,2000s,2010s,SVR%(来源于临床试验,All GT,G1,G2/3,All GT,IFN

3、RBV,41,Peg-IFN +RBV,56,79,中国G1患者,Peg-IFN +RBV,Sofobuvir Peg-IFN RBV,中国患者 G1/cEVR,85,91,91,100,1.Kit for detecting hepatitis C virus CN 101824491; 2. Ward JW. Hepatology. 2014; 60(5): 1479-82. 3.Liu CH, et al. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 2051-2067. 4.Yu ML, et al. Hepatology, 2008;47(6):1884-93. ；5.

4、魏来, 中华肝脏病杂志, 2013,21(6): 403-405；EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.J Hepatol,2015,63(1):199-236,G1,All GT,4,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,根除丙肝对疾病防控体系提出新的要求,Edlin BR, et al. Antiviral Research, 2014, 110: 79-93,提升医疗系统在关键领域对疾病流行的反应能力,关怀和治疗,5,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,新的指南、政策相继出台，指导根除丙肝实施,6,丙肝肝炎临床研究进

5、展佛山南海感染病会,主要内容,全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案 新的DAAs药物与2015 EASL/AASLD丙肝指南 推荐的丙肝治疗RGT原则与路线图,7,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,我国丙肝报告率的分布逐年呈扩大趋势,秦倩倩, 等. 中华流行病学杂志, 2013, 34(6): 548-551,8,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,Qin QQ, et al. J Viral Hepa, 2014 Aug 18. doi: 10.1111/jvh.12295 袁国盛, 周元平, 等. 临床内科杂志. 2015;

6、 32(8): 509-511,部分农村地区丙型肝炎流行率高丙型肝炎相关突发公共卫生事件多次出现,9,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,中国临床报告的丙型肝炎病例逐年递增,中国卫生部年度公告显示， 从2003至2012临床报告丙型肝炎病例数呈逐年上升趋势，2013-2014持续在20万以上,病例数,年,Duan Z, et al. J Clin Gastroenterol. 2014 Sep;48(8):679-86,10,2013,2014,203155,202803,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,我国HCV感染人数推算,庄辉院士汇总数据,11,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病

7、会,中国丙肝筛查工作取得进展,Qin Q, et al. J Viral Hepat. 2014 Aug 18. doi: 10.1111/jvh.12295,病例报告,转为网络报告， 开始区分主动筛查和 被动检测人群,2012年报告的病例中， 约84.5%经被动筛查发现,报告病发率 （每10万人,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,Paper based,Passive testing (web based,Active testing (web based,Year,12,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,大量HCV感染者未被发现,在发达国家

8、，50%的丙肝患者未被诊断 美国 72%1 法国 60%2 在发展中国家，这个数字更高 加拿大，估计治疗率低于15%3 中国：仅2%被诊断，诊断者中治疗者不足50,D.B.Rein. et. al. Ann Inter Med. 2012. 2. G.Defossez. Eur J Gastroenterol 但可使ALT LVD, ADV, Ltd, ETV, TDF Peg-IFN联合RBV后，SVR 52%91% eAg/eAb 转化率 20%30% 新的DAAs 联合治疗，SVR95% sAg/sAb转化率 3%5,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,HCV的基因结构和DAAs药物的

9、靶位,18,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,HCV生命周期及DAAs作用靶点,NS3/4蛋白酶 抑制剂,NS5B多聚酶抑制剂 核苷类/非核苷类,NS5A蛋白酶 和组装抑制剂,19,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,主要的DAAs药物,一、NS3/4A蛋白酶抑制剂 第一代：Boceprevir（博赛普韦，BOC）、Telaprevir（特拉普韦，TVR） 第二代：Simeprevir（斯米普韦，SMV）、Asunaprevir、paritaprevir 二、NS5B聚合酶抑制剂 核苷类： Sofosbuvir（索菲布韦，SOF，sovaldi） 非核苷类：Dasabuvir（达莎布韦）

10、 三、NS5A蛋白酶和装配抑制剂 Daclatasvir（DCV，达拉他韦）、Ledipasvir（乐迪帕韦）、Ombitasvir 四、复方制剂 1, Harvoni（400mg SOF + 90mg LPV); 2, Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir,罗燕，肝脏.2014.5,20,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,NS3/4A 蛋白酶(PI) Simeprevir（斯米普韦） 强力 有限基因复盖 低基因屏障,NS5A Inhibitors Ledipasvir 强力 多基因复盖 低基因屏障,NS5B 核苷酸抑制剂(NI) S

11、ofobuvir（索菲布韦） 中至高强力 基因全复盖 高基因屏障,NS5B 非核苷酸(NNI) Dasabuvir (达莎布韦） 中等力度 有限基因复盖 低基因屏障,各种DAA的主要特点,NS5A,21,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,2015年EASL/AASLD /中国丙肝指南推荐内容概览,急慢性HCV的诊断 CHC的筛查 治疗目标和治疗终点 治疗前评估 治疗适应症 药物间相互作用 治疗管理 提高治疗依从性的方式,获得SVR患者的治疗后随访 无SVR患者的再治疗 伴严重肝脏疾病患者的治疗 特殊人群的治疗 未治疗和治疗失败患者的随访 免疫抑制/化疗前的抗病毒治疗 急性丙肝的治疗,EAS

12、L Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 2015,22,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,指南要点：筛查与确认HCV感染,1.抗HCV检查是HCV感染的一线诊断筛查方法 2.如果怀疑急性丙肝或是使用免疫抑制剂的病人， HCV RNA检测应该是初试检查的一部分 3.如果抗HCV可检出，HCV RNA应该用敏感的分子生物学方法（检测下限LLOQ：15 IU）检测 4.抗HCV阳性/HCV RNA阴性的个体，应该在3个月后再次检测HCV RNA以证实是否确实病毒已经清除,23,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,指南要点：治疗

13、目标和治疗终点,治疗目标 是治愈HCV感染，并预防发展为肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌、严重的肝外并发症和死亡 2. 治疗终点 是12周时HCV RNA用精准定量方法不可检出(15IU/ml)，并且在治疗后24周用同样的方法HCV RNA不可检出,24,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,指南要点：DAA治疗疗程为12周,25,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,指南要点：多种治疗选择,包含IFN的治疗方案,PegIFN + RBV + sofosbuvir,All,GT,PegIFN + RBV + simeprevir,1, 4,无IFN的治疗方案,Sofosbuvir + RBV,So

14、fosbuvir/Ledipasvir ( RBV,Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir ( RBV,Sofosbuvir + simeprevir ( RBV,Sofosbuvir + Daclatasvir ( RBV,Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ( RBV,2, 3,1,4,5,6,1,1, 4,All,4,EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 2015,26,疗程：均为12周，特殊情况详见指南。使用simeprevir

15、时，要特别注意检测预存的Q80K耐药位点的存在,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,慢性丙肝抗病毒治疗应答的定义和RGT原则,PR治疗方案的RGT原则 1.HCV GT 1/4/6型丙型肝炎获得EVR 者抗病毒疗程48周，2/3型则24周； 2.仅获得DVR 的1/4/6型丙型肝炎患者，需延长疗程到72周； 3.未获得EVR 的丙型肝炎患者，应停药，改用其他治疗方案,27,指南p.13/14的图2/图3,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,临床研究显示中国丙肝患者Peg IFN 联合利巴韦林治疗的SVR率高,中国慢性丙型肝炎患者，经过Peg IFN 联合利巴韦林48周治疗 近80的患者可获

16、得持久病毒学应答 （SVR）2,42,93,国外患者3,中国丙肝初治 患者2,1.2002.中华肝脏病杂志. ；2. Yu ML, et al. Hepatology,2008;47:1884-1893.；3. Fried MW, et al. N Eng J Med, 2002;347:975-82.；4.魏来. 中华肝脏病杂志,2013,21(6): 403-405,438,28,丙肝肝炎临床研究进展佛山南海感染病会,Duan et al. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 679-686,慢性丙肝治疗路线专家共识表明中国现阶段PR治疗方案仍是首选,中国慢性丙肝确诊患者,基因1/4/6型,初治患者：检测基因型和 纤维化/肝硬化分期,PR治疗失败，不耐受PR治疗 或PR治疗禁忌症的患者,纤维化分期 IV,IV期/肝硬化,口服泛基因型DAAs治疗方案 治疗3-6个月,治疗获得SVR之后随访6个月，若肝纤维化重，应持续随访,IV期/肝硬化,基因2/3/型,纤维化分期 IV,6个月PR治疗,1年PR治疗,EVRSVR,EOT HCV 不可测,未获得EV