医药卫生兰索拉唑中试工艺验证方案 文档

1、 验 证 文 件 文件名称： 微丸中试工艺验证方案奥美拉唑肠溶胶囊-部门 姓名 职务 质管部长尚志清 主管QA质管部 朱向宏 车间名称 验证职务验证总负责人 提取车间 文件编号 VP-3229-2008 主任 QC石晶萍验证类型 中试工艺验证 制定人 制造部车间主任 王启帅 温利民 制造部长生产主管 制定日期 验证领导小组组员 审核人 新品部供应部 制造部 宇朱 设备主管 审核日期 验证领导小组组员 新品部 陆宏国 红蒋 新品部长供应部长 QC主任 主管QA 批准人质管部部长 批准日期 司 公 限 有 团 集 业 药 江 子 扬 目 录 一、验证概述 . 1验证对象 . 2验证原因及目的 .

2、二、证组织职责和机构 . 1组织职责 . 2组织机构 . 三验证实施计划 . 四验证内容 . （一）概述 . （二）产品及其生产质量管理文件 . （四）验证方法 . 一厂房与设施及主要生产设备的验证 . 二关键工序的验证 . 三、产品验证 . 四、评价及建议 . 五、附件 . 13 一、验证概述 1验证对象 验证对象为提取车间兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的中试制备工艺规程，具体见兰索拉唑肠溶胶囊的中试工艺规程。 2验证原因及目的 为了科学评价兰索拉唑肠溶胶囊-微丸中试生产工艺和质量标准的可操作性和适用性，使新产品在获得药品注册批件后能够顺利进行批量生产、销售，并保证产品质量，现需对兰索拉唑肠溶胶囊-

3、微丸中试生产工艺进行三批工艺验证。 二、证组织职责和机构 1组织职责 1.1质量管理部 （1）验证文件的批准。 （2）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。 （3）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。 （4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。 （5）验证文件的归档工作。 （6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。 （7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。 （8）涉及到的仪器仪表的校验。 1.2制造部 （1）负责对验证文件的审核工作。 （2）需要时与相关部门的协调工作。 1.3车间 （1）

4、负责对验证文件的起草工作。 （2）组织生产车间按照验证计划进行实施。 （3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。 （4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。 1.4供应部 按照验证物资采购计划进行物资采购 2组织机构 2.1验证领导小组 2、验证实施小组 验证实施小组2.2 部门 姓名 职务 验证职务 新品部 新品部课题组长叶春梅验证小组组长 车间主任陈坤明 工艺员靖守义 单明东 班长制造部 操作工王朝晖 验证小组组员 丽张 化验员 铃计量员李 质管部 军 陈质检员 三验证实施计划 1.验证方案的制定：2009年 月 日至2009年 月 日； 2.验证前培训：2009年 月 日至2009年

5、月 日对相关人员进行培训 3.组织实施验证:2009年 月 至2009年 月 日：取样、送样、检验。 四验证内容 （一）概述 兰索拉唑肠溶胶囊-微丸在制粒中心制备，该车间主要生产设备为PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机。其制粒、包衣工序所处环境为30万级洁净区。 为保证能生产出质量稳定的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸，现拟兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺验证方案，对其生产线工艺技术参数进行验证，以保证兰索拉唑肠溶胶囊-微丸生产线的稳定性及生产系统的可靠性。 （二）产品及其生产质量管理文件 本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验产品： 文 件 类 别 包肠溶衣 干燥3545 燥干 2414目和目

6、筛过 筛过 文 件 名 称 及 其 编 号生产工艺规程批生产记录 兰索拉唑肠溶胶囊 -微丸工艺规程F-24003-01 兰索拉唑肠溶胶囊-微丸批生产记录R-24003-01 3-24018-01 3-24019-01 3-24023-01 兰索拉唑药用微丸丸芯 岗位操作规程一步制粒岗位标准操作规程PGL-80 型一步制粒机清洁规程过筛岗位标准操作规程包主药 ZS-800包隔离衣型高效筛选机清洁规程 3-24024-01 中间产品质量标准 兰索拉唑肠溶胶囊中间产品 生产工艺流程图)(三 中间产品 三十万级 日开始进行验证，三批的批号分别月 工艺验证需连续生产三批，现从2009年 万粒左右。，批量

7、分别为 、 为 、 40 工艺处方及批量 兰索拉唑肠溶胶囊-微丸以40万粒计处方如下： )批(40万粒/原辅料消耗定额兰索拉唑 6kg 药用微丸丸芯（蔗糖型） 40kg 羟丙甲纤维素(HPMC) 1.6kg 聚山梨酯 80 400g 磷酸氢二钠 600g 磷酸三钠 600g 乙醇 6000ml 欧巴代包衣粉(03K19229型) 5kg 肠溶包衣粉(93F19255型) 16kg （四）验证方法 一厂房与设施及主要生产设备的验证 1、厂房与设施验证情况 （1） 厂房验证合格，见公用工程报告, 文件编号VR-4222-2006； （2） 空调系统验证合格，见公用工程验证报告, 文件编号VR-43

8、39-2007； （3） 工艺用水系统检验合格，见公用工程验证报告, 文件编号VR-4038-2008； （4） 计量仪器均已校验合格 名称 位置 合格证号 有效期至 电子秤TCS-030 2009.11.3 207 FAB00006 2、主要生产设备验证情况设备名称 型多功能喷雾干燥制粒PGL-80B 包衣机设备编验证文件编再验证时20010.0404-01-04VP-4065-2008 （1） PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机验证合格，见设备验证报告, 文件编号：VP-4065-2008； 二关键工序的验证 含药丸芯衣包验证 1.1.1验证目的：证明包含药药液过程各参数合理、可控

9、。包主药药液后的含药丸芯经能够满足下一步生产。 1.2生产工艺 1.2.1按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑(先用处方量的乙醇润湿，以防搅 ，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。拌时产生大量泡沫)1.2.2称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包衣，喷完主药药液，于3045继续干燥30分钟，取样检测水分，合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。 1.3设定验证参数 引风机频率（Hz）：25-35 喷液频率(Hz)：

10、80-90 雾化压力(MPa)：0.35-0.45 进风湿度：40%以下 实际进风温度：4555 物料温度：30-45 出风温度：25-35 干燥温度：30-45 筛网目数：14、24目筛 水分：4.0 理论增重量：18%23% 物料平衡： 95% 1.4监控、取样计划 1.4.1含药药液过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附件） 1.4.2每批生产前对即将要进行含药丸芯包衣的空白丸芯用电子称称重并记录数据。空白丸芯包完含药混悬液后，继续流化干燥，干燥结束后将含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。然后从每批含药丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A、A、A进行性状、

11、水分、粒度项目检查。对物料平衡进行计算（见附件） 3121.5验证合格准标： 检查项目 质 为白色或类白色小丸或颗粒 过含药丸芯性状 含药丸芯粒度含药丸芯水分 含药丸芯增重率目筛目、但不12目4.0%应不超卤素水分测定 电子18%23% 100% +合格含药丸芯重=(物料平衡 不合格含药丸芯重总投料量)/ 95%（范围） 2包隔离衣 2.1验证目的：确定将含药丸芯包隔离衣后的隔离衣药丸能达到所需要的质量，能够满足下道工序生产。 2.2生产工艺： 2.2.1按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。 2.2.2取含药丸芯于流化床包衣

12、锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于3045继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。 2.3设定验证参数 引风机频率（Hz）：25-35 喷液频率(Hz)：80-90 雾化压力(MPa)：0.35-0.45 进风湿度：40%以下 实际进风温度：4555 物料温度：3045 出风温度：25-35 干燥温度：3045 筛网目数：14、24目筛 水分：4.0 增重：8%10% 物料平衡：95% 2.4监控、取样计划 2.4.1包隔离衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附

13、件） 2.4.2每批生产前对即将要进行隔离衣喷药的含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据。丸芯喷完隔离衣混悬液后，继续干燥，干燥结束后将隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。然后从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A、A、A进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡进行计算（见附件） 321 2.5验证合格准标： 法 方 准 检 测 检查项目 质 量 标 目测 药丸性状为白色或类白色小丸或颗粒 过14目、但不过24目 药丸粒度 筛网 4.0% 应不超过药丸水分 卤素水分测定仪 电子秤 药丸增重 8%10% 100% 总投料量)/=(物料平衡合格隔离衣丸芯重+不合格隔离丸芯重 95%

14、（范围） 3包肠溶衣微丸的生产过程达到所需要的质量，能够满-3.1目的：确定所得的兰索拉唑肠溶胶囊 足下道工序生产。 3.2生产工艺：按批生产指令单称取按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，3.2.1 浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。制成20%控制丸调节雾化压力和溶液喷速，3.2.2取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，芯温度为30453045，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于 30分钟。继续干燥 143.2.4 过筛，取能过目但不能过24目筛的颗粒。 3.3设定验证参数80-90 ： 喷液频率(Hz) ：25-35 ）引风机频率（Hz 以下 进风湿度：40% 0.35-0.

15、45 雾化压力(MPa)： 45物料温度：30 实际进风温度：25-40 45 干燥温度：30 25出风温度：-35 水分：4.0 目筛筛网目数：14、24 95% 物料平衡： 增重：18%22% 85%-100% 收率： 3.4取样计划 3.4.1包肠溶衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附件） 3.4.2每批生产前对即将要进行肠溶衣衣喷药的隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据。肠溶衣药液喷完后，继续干燥，干燥结束后将微丸用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A、A、21A进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡及收率进行

16、计算（见附件） 3量 质 检查项目 标 准检 法 测 方 微丸性状为白色或类白色肠溶小丸或颗粒 过14目、但不过微丸粒度目24 目测筛网 5.0% 微丸水分应不超过卤素水分测定仪 微丸增重18%22% 电子称 验证合格准标：3.5100% 总投料量不合格肠溶衣丸芯重)/=(物料平衡合格肠溶衣丸芯重+ 95%（范围） ）（范围90%100% 100% 总投料量/合格包衣丸量 =收率 三、产品验证 1中间产品质量标准及检验报告 11中间产品质量标准 名 称 检验项目性状实际进风温度 物料温度 出风温度 30-45 30（4555） -45 % % % % % % % 标 准 规 应为白色或类白色肠

17、溶小丸或颗粒， 喷液频率(Hz) 引风机频率（Hz）定 检验方法均匀一致 雾 化 压 力(MPa) 进风湿度目测 筛网 40% 下） % %水分兰索拉唑检查时间 批号 不得过5.0% （25Hz-35Hz） （80Hz-90Hz） 快速水分测定仪（0.35MPa-0.45MPa（） 肠溶胶囊粒度 14目24目合格药丸应不低于 98 微丸-含量测定 含兰索拉唑（CHFN141633 0.092mg/mg0.070 ）应为OS2高效液相法 12中间产品检验报告单（见附件） 四、评价及建议 批准人： 日期： 五、附件 1. 含药丸芯包衣 1.1过程数据记录 % %品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：

18、含药丸芯包衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：含药丸芯包衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：含药丸芯包衣 记录人： 检查时间 批号(Hz) 引风机频率（Hz）喷液频率 雾 化 压 力(MPa) 进风湿度（0.35MPa-0.45MP（40% 下） % % % % % % % %（25Hz-35Hz） （80Hz-90Hz） a） 实际进风温物料温出风温3-43-445 批号 检查时间批号引风机频率 力(MPa) 化 压 雾(Hz) （Hz） 喷液频率（0.35MPa-0.45MPa 进风湿度以（40%实际进风温度（45 项目 A1 25Hz-35Hz（） （80Hz

19、-90Hz） ） 下） 水分 喷雾前 干燥后增重率 % 性状 （不得超过重量 18%-22%（重量 4.0%） % 结论 ） % % % % % % % % % A2 出风温物料温-433-45 结论分析 分析人： 复核人： 1.2含药丸芯包衣后取样检测记录 批号： A3 批号： 水分 喷雾前 干燥后项目 增重率 结论性状 （不得超过 重量18%-22%）（批号 重量 ）4.0% A1 A2 A3 批号： 水分 喷雾前 干燥项目 后增重率 结论（不得超过 性状 ）重量 重量 （18%-22%批号 ）4.0% A1 A2 A3 1.3含药丸芯包衣物料平衡计算 批能过 号14目但不能过目筛的微丸数

20、量24不能过 筛的微丸数量14目、能过24目 总投料量 物料平衡收率 90%100%）（范围 结论分析： 分析人： 复核人： 2. 包隔离衣 2.1过程数据记录 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包隔离衣 记录人： 批号 检查时间 引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz） (Hz) 喷液频率（80Hz-90Hz） 雾 化 压 力(MPa) （0.35MPa-0.45MPa ）进风湿度 以40%（ 下）实际进风温度 （25-40） 物料温度 25-38出风温度 25-35 % % % % % % % % % % % 进风湿度 压力(MPa) 雾 化 出风温度 喷液频率(Hz) 物料温度实际进风

21、温度 引风机频率（Hz）以（40%（0.35MPa-0.45MPa 批号 检查时间 -35） 25-38 （25Hz-35Hz） （80Hz-90Hz） 25（25-40 下） % % % 工序：包隔离衣 记录人：品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 检查时间批号 引风机频率（ （25Hz-35Hz喷液频率Hz） ） （80Hz-90Hz(Hz) ） 雾 化 压（0.35MPa-0.45MPa） 进风湿度 力(MPa)（40%下） 实际进风温度以（25 -40） % % % % % % % % % % % 出风温物料温2-32-3 工序：包隔离衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 结论分析： 分

22、析人： 复核人： 2.2包隔离衣后取样检测记录 批号： 批号项目 水分性状 （不得超过 喷雾前重量 干燥后增重率 8%10%（重量 结论 ）A1 ）4.0% A2 A3 批号： 批号水分 项目 性状 （不得超过喷雾前 重量 干燥后增重率8%10%重量 （ 结论 ）4.0% A1 A2 A3 批号： 水分 喷雾前 干燥 项目后增重率 结论（不得超过 性状 ）重量 批号重量 （8%10% ）4.0% A1 A2 A3 2.3包隔离衣物料平衡计算 批能过 号14目但不能过目筛的微丸数量24不能过14 筛的微丸数量目、能过24目总投料量 （范围物料平衡收率 ）90%100% 结论分析： 复核人： 分析

23、人： 3. 包肠溶衣 3.1过程数据记录 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包肠溶衣 记录人： 雾 化 压 力(MPa) 进风湿度 实际进风温度 物料温度(Hz) 出风温度 引风机频率（Hz） 喷液频率以（0.35MPa-0.45MPa40%（ 批号 检查时间 25-35 （25Hz-35Hz） （80Hz-90Hz） 25（25-40） -38 下） % % % % % % % % % % % % % % % % % % % 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包肠溶衣 记录人： 进风湿度 力(MPa) 雾 化 压 出风温度物料温度喷液频率(Hz) 实际进风温度 引风机频率（Hz） 以（0.35MPa-0.45MPa40% 检查时间 批号 -3525（25Hz-35Hz） （80Hz-90Hz） 25-38（25-40） 下） % % % 品名