血糖治疗达标中的安全性隐患课件

1、血糖治疗达标中的安全性隐患,1,血糖治疗达标中的安全性隐患,血糖治疗达标中的安全性隐患,2,糖尿病患者更应关注用药安全,终身服药,老年人居多数,并发症,服用多种药物,关 注,患 者,血糖治疗达标中的安全性隐患,3,重视降糖药安全性迫在眉睫,2004年美国中毒控制中心协会（AAPCC）中毒数据,2004 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System,血糖治疗达标中的安全性隐患,4,严格掌握适应征,注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等

2、,熟练掌握药物的作用机制,安全合理应用降糖药的内容,血糖治疗达标中的安全性隐患,5,降糖药物分类,血糖治疗达标中的安全性隐患,6,降糖药物安全性解析,双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 -糖苷酶抑制剂,血糖治疗达标中的安全性隐患,7,双胍类：作用机制和适应症,改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合和受体后的作用，改善胰岛素敏感性 增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用 抑制肝糖的产生和输出 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢 适应症 首选肥胖的2型糖尿病 1型糖尿病，与胰岛素合用,血糖治疗达标中的安全性隐患,8,双胍类的不良反应乳酸酸中毒,乳酸酸中毒是双胍类最主要

3、的不良反应 苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，已退市 二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是501,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,血糖治疗达标中的安全性隐患,9,Carbohydrate Metabolism October 2005,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,果糖-6-磷酸,3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮,2ATP(净产量,2ADP+2Pi,葡萄糖-6-磷酸,果糖-1,6-二磷酸,果糖-1,6-二磷酸合成酶,磷酸果糖激酶,葡萄糖-6-磷酸酶,己糖激酶/葡萄糖激酶,Pi,人体内乳酸的产生,双胍类增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用 糖酵解途径是指在细

4、胞质中葡萄糖分解生成丙酮酸的过程 在有氧条件下丙酮酸可进一步氧化分解生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，生成二氧化碳和水 在缺氧的条件下丙酮酸被还原为乳酸,血糖治疗达标中的安全性隐患,10,缺氧条件下丙酮酸产生乳酸,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251,当缺氧导致过量的还原性的NADH蓄积时，就激活了此代谢通道,丙酮酸,乳酸,NAD,NADH+H,NADH,H2O+ATP,O2,细胞质,线粒体,2,1,1：乳酸脱氢酶 2：电子传递系统,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,二甲双胍禁用,葡

5、萄糖,血糖治疗达标中的安全性隐患,11,双胍类药物引起乳酸酸中毒,增加葡萄糖在组织的利用，降低血糖 抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解； 阻止肝细胞胞浆丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加 伴有肝、肾功能不全的患者更易发生,人民军医1995年第10期(总第431期) ；内科急危重症杂志2005年第11卷第4期；内科急危重症杂志第2卷第2期(1996)8,血糖治疗达标中的安全性隐患,12,多发性骨髓瘤,低血容量,多次使用 造影剂,造影器官 和 注射部位,糖尿病,肾功能 不全,造影剂 肾病,确切危险因素,可能危险因素,造影剂的肾损害,Misson RT, et

6、 al. West J Med 1985 May; 142:657-664,血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍,血糖治疗达标中的安全性隐患,13,准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1,格华止产品说明书（英文,血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍,血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等 血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等,血糖治疗达标中的安全性隐患,14,肾功能不全分期,肾脏损害伴GFR正常或增高， GFR90mL/min/1.73m2,1期,肾脏损害伴GFR轻度降低，GFR 60-89 mL/

7、min/1.73m2,2期,GFR中度降低，GFR 30-59 mL/min/1.73m2,3期,GFR重度降低，GFR 15-29 mL/min/1.73m2,4期,肾衰，GFR15 mL/min/1.73m2 或透析,5期,K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-246,血糖治疗达标中的安全性隐患,15,1. 格华止说明书. 2. J Am Soc Nephrol 16: S7S10 3. 盐酸二甲双胍说明书,血清肌酐水

8、平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL1 肌酐清除率60ml/min2,肾功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,血糖治疗达标中的安全性隐患,16,肝功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,血糖治疗达标中的安全性隐患,17,二甲双胍心血管禁忌,1. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41,严重心肺疾病患者慎用,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰患者禁用,2007年ADA糖尿病指南,血糖治疗达标中的安全性隐患,18,二甲双胍：其他不良反应,维生素B12吸收不良，但极少引起贫血

9、长期使用者中发生率30，血清VB12下降291 维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用 消化道反应 常见，发生率5202 金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等 小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻 体重减轻,1.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007. 2.Bailey CJ,N Engl J Med 1996;334:574-579,血糖治疗达标中的安全性隐患,19,二甲双胍其他注意事项,不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用 65岁以上老年患者慎用 不推荐80岁以上的患者使用 与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加 地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监

10、测肾功能 二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向,血糖治疗达标中的安全性隐患,20,二甲双胍,主要不良反应是乳酸酸中毒 血管内造影前后48小时暂停服用 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者禁用 严重心肺疾病患者慎用 心衰患者禁用,小结,血糖治疗达标中的安全性隐患,21,降糖药物解析,双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 -糖苷酶抑制剂,血糖治疗达标中的安全性隐患,22,PPAR,RXR,PPAR激动剂,基因转录,蛋白合成,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Su

11、ppl 1):S11S19,噻唑烷二酮类(TZD)：作用机制,血糖治疗达标中的安全性隐患,23,TZD的不良反应液体潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41,水肿和体重增加 加重心衰风险,水肿患者慎用 心衰NYHA分级和级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHA、级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,液体潴留,血糖治疗达标中的安

12、全性隐患,24,肾衰患者慎用TZD,肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加,J Am Soc Nephrol 16: S7S10,血糖治疗达标中的安全性隐患,25,Presentation on ADA 200767th Annual Scientific Sessions,罗格列酮增加心肌梗死风险,2007年新英格兰杂志荟萃分析,血糖治疗达标中的安全性隐患,26,罗格列酮增加心血管死亡风险,2007年新英格兰杂志荟萃分析,血糖治疗达标中的安全性隐患,27,心血管死亡风险,心梗风险,罗格列酮（文迪雅,P=0.03,P=0.06,荟萃分析： 42项RCT n=27790 用药时

13、间不少于24周 各组治疗时间相近,罗格列酮与心血管风险,血糖治疗达标中的安全性隐患,28,ADA强烈建议使用罗格列酮的患者向医生咨询,血糖治疗达标中的安全性隐患,29,罗格列酮心血管禁忌,1. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41,心功能NYHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,血糖治疗达标中的安全性隐患,30,机制不明,超敏反应,代谢异常,CYP2E1导致的氧化应激,PPAR受体影响肝脏星形细胞的功能,可能

14、原因3,TZD的不良反应肝脏损害,TZD经存在于肝脏微粒体的细胞色素P450同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢1,2,1. 文迪雅药品说明书 2. 李家泰主编.临床药理学(第二版). 北京：人民卫生出版社.1998年 3.Diabetes Metab (Paris)2001, 27, 305-313,血糖治疗达标中的安全性隐患,31,血清转氨酶升高（ALT正常上限的2.5倍）者禁用,开始用药前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查,肝功能不全患者禁用罗格列酮,文迪雅药品说明书,血糖治疗达标中的安全性隐患,32,降糖药物解析,双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛

15、素 -糖苷酶抑制剂,血糖治疗达标中的安全性隐患,33,KATP 通道,葡萄糖,K,细胞刺激反应偶联,K,去极化,Ca2,cell; 升高的血糖水平,胰岛素,血糖治疗达标中的安全性隐患,34,电压依赖的 Ca2+ 通道开放,促泌剂诱导的胰岛素分泌,促泌剂直接阻断KATP通道,胰岛素释放,胰腺B细胞,只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用； 只要是促泌剂，就会引起低血糖,血糖治疗达标中的安全性隐患,35,主要不良反应 以下情况中，患者低血糖危险增加 肾脏或肝脏功能不全 年纪较大、营养不良或身体状态有改变患者 肾上腺功能不全或垂体机能减退患者 不按时用餐 严重的肝脏和肾脏功能不全禁用,促泌剂不良反应：

16、低血糖,血糖治疗达标中的安全性隐患,36,磺脲类严重低血糖发生率,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,a：严重低血糖的定义在Tennessee Medicaid 研究中为需急诊就医或死亡并且血糖2.8mmol/L，在VAMP Data Base 中定义为需他人帮助的低血糖状态,血糖治疗达标中的安全性隐患,37,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,糖得到充分的利用 脂肪和蛋白质的合成量增加,促泌剂不良反应：体重增加,体重增加,UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kg； ADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3,潘

17、长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,血糖治疗达标中的安全性隐患,38,降糖药物解析,双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 -糖苷酶抑制剂,血糖治疗达标中的安全性隐患,39,胰岛素：适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 妊娠期糖尿病 各种继发性糖尿病,血糖治疗达标中的安全性隐患,40,胰岛素的不良反应：低血糖,下列情况易发生低血糖 胰岛素使用不当，剂量过大 混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当 注射胰岛素后饮食减少 未按时进餐或活动量增加 脆性糖尿病，肝肾功能不全 饮酒,廖二元等主编. 内分泌学(下册). 人民卫生出版社 2004年:1469,血糖治

18、疗达标中的安全性隐患,41,高血糖,低血糖,高,低,血糖治疗达标中的安全性隐患,42,胰岛素强化治疗可引起低血糖,UKPDS研究：按剂量进行胰岛素治疗，每年发生一次或以上的低血糖事件的比例是2.31 DCCT研究：65的1型糖尿病患者经历了严重的低血糖事件2,1.UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-53. 2.N Eng J Med 993;329:977-986,血糖治疗达标中的安全性隐患,43,DCCT和UKPDS研究表明：强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关,UKPDS(2型糖尿病,1.DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:

19、271-286； 2.UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT (1型糖尿病,血糖治疗达标中的安全性隐患,44,HbA1c (,UKPDS 33：低血糖是强化治疗达标的主要障碍,每100病人年发生严重低血糖的病例数,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,12.5,UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753,血糖治疗达标中的安全性隐患,45,胰岛素治疗的2型糖尿病与低血糖,Henderson et al(200

20、3),Diabetic Med 20:1016,胰岛素治疗时间,1-5年 6-10年 10年,40,30,20,10,0,n=147,n=39,n=29,患病率（,血糖治疗达标中的安全性隐患,46,胰岛素：其它不良反应,水肿（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人体重增加 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药,血糖治疗达标中的安全性隐患,47,胰岛素列药物不良事件和用药错误首位,不良事件排名前10位药物 1. 胰岛素(8%) 2. 抗凝药(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(

21、2.1%) 8. 对乙酰氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨苄(1.6%) 10. 青霉素(1.3,用药错误的前10位药物1. 胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2. 吗啡(2.3%)3. 氯化钾(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 万古霉素(1.6%)7. 头孢唑啉(1.6%)8. 对乙酰氨基酚(1.6%)9. 华法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4,American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,2007年美国药剂师学会年会报告,血糖治疗达标中的安全性隐患,48,降糖药物解析,双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素 -糖苷酶抑制剂,血糖治疗达标中的安全性隐患,49,葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,血糖治疗达标中的安全性隐患,50,阿卡波糖 : 延缓碳水化合物的吸收,3,2,1,0,消化/吸收,十二指肠,空 肠,回