发热待查诊治思路

1、发热待查诊治思路,发热对人类的威胁由来已久,人类有三大敌人：发热、洪荒及战争，其中发热为三敌之首。 威廉姆奥斯勒 Humanity has but three great enemies: fever, famine and war; of these by far the greatest, by far the most terrible is fever Sir William Osler， 1896,发热待查,最能考验医生的智慧和功底 需要 扎实的基础理论 多学科协作精神 灵活的临床处置 丰富的临床经验 过人的胆识 认真敬业的工作态度,发热待查概念历史沿革,反复发热超过38.3度，持续

2、3周以上，其中1周为住院检查，仍病因不明,反复发热超过38.3度，持续3周以上，其中至少1周深入细致检查仍病因不明,分别定义了特殊人群（院内、中性粒细胞减少及AIDS患者）FUO概念,1961年，Petersdorf 和Beeson,Petersdorf更新,1991年，Durack 和Street,特殊人群FUO概念,FUO传统病因分类,内容,循证角度看FUO病因 FUO诊治思路,FUO疾病谱变化,感染,肿瘤,结缔组织病,其他,诊断不明,Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-based approach to fever

3、 of unknown origin. Arch Intern Med. 2003 Mar 10;163(5):545-51,欧美数据50-90年代,FUO疾病谱变化,感染 肿瘤 非感染性炎症性疾病 其他 诊断不明,欧美数据,FUO疾病谱变化,n=146) (n=110) (n=497) (n=997,国内历年数据,FUO疾病谱变化,北京协和医院历年FUO病因,n=130) (n=449) (n=997,SHI Xiao-chun, LIU Xiao-qing, ZHOU Bao-tong,etc;. Med J 2013;126 (5,FUO疾病谱变化,n=997) (n=1854) (n=

4、816,国内几家知名医院FUO调查结果,1.9,8.57,总结,感染性疾病仍为主要病因 国外20%-30% 国内40%-60% 肿瘤作为FUO病因逐年下降 可能与先进影像设备使用有关 非感染性炎性发热略有升高趋势 不明原因发热则比例逐渐升高 （医疗水平越高，比例越高,内容,循证角度看FUO病因 FUO诊治思路,FUO诊断策略,以下为所有FUO病人所必需 详细询问病史 细致体格检查 必要的实验室及辅助检查,进行最可能的病因归类,病史询问,反复追问 着重以下几点 热型 发热伴随症状（腔道器官、骨骼肌肉、神经系统） 既往用药史、异物植入史、导管介入史 外伤手术史 输血史 动物接触史 居住地、旅行史,

5、发热的病史线索,观察不明原因发热诊断的法宝,需要耐心细致 连续性 发展的眼光 不断的思考 查阅文献,观察,热型 纸和笔-最经济实惠的诊断手段,体温观测表举例,观察病情，评估疗效,观察,伴随症状和体征 伴随症状往往起到定位诊断的作用 强调每日全面反复体格检查 一般情况 皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝胆、脾、外阴、肛门、脊柱四肢、神经系统,观察,一些特殊体征往往能够给诊断带来转机 特殊皮疹 颞动脉迂曲 鞍鼻、耳朵红肿 皮下结节 肝脾、淋巴结肿大 心脏杂音、血管杂音 相对缓脉,往往需要活检,基本的实验室检查,三大常规 生化检查（肝肾功电解质） 甲状腺功能 蛋白电泳 铁蛋白 免疫学检查 血、尿、

6、骨髓、胸、腹水培养，甚至脑脊液培养 骨髓细胞学 病毒学,影像学,肺部CT 腹部CT（必要时） 彩超：心脏彩超、腹部盆腔彩超、腹膜后彩超 PET-CT 病理活检,如何进行病因归类,感染作为FUO原因 肿瘤作为FUO原因 其他疾病作为FUO原因 炎症性发热作为FUO原因,感染作为FUO病因,北京协和医院2004-2010年 细菌感染 58% (336/479) 结核64.5% （217/336） 肺外 85.7% 肺内 14.3% 感染性心内膜炎 19.9%（67/336） 布氏杆菌病 6.8% (23/336) 其他 血源性感染、伤寒、骨髓炎、泌尿系感染、肝脓肿、胆道感染 病毒感染 24% (1

7、15/479) CMV、EB等 真菌 2.5% (12/479,中日友好医院 一般细菌感染 51.9% 球菌：链球菌 、 金黄色萄萄球菌 、肠球菌、草绿色链球菌、 杆菌：流感嗜血杆菌、沙门菌 、 痢疾杆菌、布氏杆菌、军团菌 结核 14.1% 68% 肺外结核 伤寒副伤寒 10.4% 病毒感染 22.1% 301医院 结核 49.7% 46% 肺外结核,感染作为FUO病因,牢记感染仍是第一位 细菌是感染最常见原因 结核在我国仍不少见 尤其肺外结核,3个步骤，2个线索,明确是否感染,病原体诊断,感染部位诊断,细菌： 常见细菌外 结核、布氏杆菌、伤寒 病毒： EB、CMV 真菌： 多有免疫抑制病史

8、影像学可提供证据,常见部位： 腔道（呼吸道、口腔、消化、泌尿生殖） 不常见部位： 关节、骨髓、皮肤、皮下、腹腔脓肿、腹膜后、髂窝、肝脓肿,中枢,淋巴结,胆道,心内膜炎,败血症,病原学诊断的方法,病史+临床表现 血常规 痰培养、痰涂片、支气管肺泡灌洗液 血培养 尿培养 骨髓培养 脑脊液培养 分泌物培养 脓液培养 相关的免疫学检查：布氏杆菌凝集试验、肥达反应,重视培养,骨髓培养,阳性率往往高于血培养 布氏杆菌 伤寒：全病程均可获较高阳性率，发病1周内即高达90%，血培养发病1周内达90%，3-4周后培养仅30%-40% 标本量：至少1ml，需氧厌氧各1瓶 特别注意无菌操作,伤寒,热型：稽留热 临床

9、表现：发热、消化道症状、玫瑰疹、相对缓脉、表情淡模等 血培养、骨髓培养阳性 血常规WBC不高，中性粒细胞减低，嗜酸粒细胞减低 血肥达氏反应阳性 病史询问非常重要：近期进食海产品、腹泻等 首选奎诺酮类药物治疗,布氏杆菌病,每年上报WHO病例50万人 主要临床表现：菌血症、变态反应症状、长期周期性发热呈弛张热、波浪热 流行病学：羊、牛接触，牧区旅行，喜食羊肉，特殊地区 布氏杆菌凝集试验阳性 血、骨髓培养阳性 利福平、多西环素治疗有效,布氏杆菌的骨关节表现,关节 多见于年轻人，外周大关节肿痛 细菌直接感染或反应性 脊柱 多见于中年人，腰椎累及较多 最初病变位于椎体前缘上角或下角 可形成椎间隙气体 可

10、见新骨形成，无死骨（不同于结核） 可形成椎前或椎后间隙脓肿（较少） 肌肉 肌肉酸痛,布氏杆菌性脊柱炎影像学特点,病变发展的2种方式,1） 局部侵蚀,1） 弥漫进展,X表现-局部侵蚀,a.椎体前缘上角侵蚀 b.椎体前缘上角硬化（ ）及骨赘（,X线表现-弥漫进展,a. 侵蚀弥漫进展早期 b.弥漫进展结局,MRI表现,椎前间隙脓肿,椎体角炎症,男，38岁 发热，腰痛2月，休息不缓解，活动亦可加重。 脊柱活动略感僵硬4字征阴性 追问： 南召人，喜食羊肉 布氏杆菌凝集试验1:180（,重视结核肺外表现,骨关节 白塞氏病样表现 皮肤表现 结节性红斑 皮肤溃疡,举例,女性，17岁 间断发热半年，双下肢结节性

11、红斑1月 无口腔溃疡、外阴溃疡，无肠炎 化验：轻度贫血，ANA，ANCA正常、 ESR，CRP轻度升高 皮肤科 甲泼尼龙片24mg/d,1周减4mg 8mg/d再次发热、结节性红斑出现,肺穿刺活检-肉芽肿性炎,查找感染部位,体格检查 不可放过身体任何一个部位、任何一个可疑体征 特殊体征需引起重视 皮疹、出血点、淋巴结、肝脾大、关节肿大畸形、新出现的杂音 容易忽视的部位：口腔、咽喉、甲状腺、指端、外生殖器、肛周 影像学检查,髂窝脓肿病例,女，46岁 高热、寒战18天 查体无异常 化验 WBC25.34*109/L,N%92.44% ESR 97 mm/h ,CRP 64.99mg/L ANA谱阴

12、性，ANCA谱阴性 肺部CT正常 抗生素无效,血培养：阴性 骨髓培养：阴性 骨髓细胞学：感染骨髓象 铁蛋白1000ng/L 成人still病？ 拟加糖皮质激素试验性治疗 诉右侧腹股沟不适,MRI右侧右侧中下腹大片状高信号,最简单的技术解决了最关键的问题,超声提示：右侧髂窝脓肿,超声引导下脓液引流,次日体温完全正常,脓液培养提示大肠埃希菌,感染作为FUO病因,注意机体免疫力状态 正常人感染多为常见细菌、常见部位感染 免疫力低下者（老年、应用激素免疫抑制、肿瘤化疗患者、HIV感染、妊娠）多机会性感染、重症肺炎 特殊细菌感染 真菌感染 急性病毒性肺炎 混合感染,FUO诊断技巧（二,举例（一,男，46

13、岁 结节性多动脉炎，服用强的松治疗，病情稳定 4天受凉，出现高热、当地肺CT正常 但出现胸闷，进行性加重,肺CT提示重症肺炎,呼吸科治疗 呼吸机 抗细菌 抗真菌 2周复查 肺CT完全正常,举例（二,女，25岁 SLE，服强的松 头痛、发热,MRI及CT示多发脑脓肿,病理：脑脓肿致炎性肉芽肿,风湿科医师谨记,发热要想到风湿病 已治疗稳定的风湿病患者发热要排除感染,如何判断风湿病活动还是感染,十分困难 病史十分重要 既往治疗评价（规律否、有效否、稳定否） 重视询问有无感染诱因 结合实验室、细菌学及影像学检查 注意排查少见部位感染,降钙素原（PCT）协助感染判断,PCT是巨噬细胞分泌 细菌感染时明显

14、升高 SLE患者无感染时（无论病情稳定与否）不高 SLE合并感染时升高，感染控制后下降 但是对其他风湿病合并感染价值不大 RA、血管炎、AOSD病情活动亦可升高,真菌感染的判断,免疫力低下患者 G试验、GM试验协助 肺部影像学 治疗成功的关键 早期诊断 早期治疗 强大的呼吸团队,如何进行病因归类,感染作为FUO原因 肿瘤作为FUO原因 其他疾病作为FUO原因 炎症性发热作为FUO原因,肿瘤作为FUO病因,北京协和医院2004-2010年 淋巴瘤68% (54/79) 其他 肝癌、大肠癌、心房粘液瘤、白血病、转移癌等 301医院 淋巴瘤 56.2,肿瘤性疾病中淋巴瘤占首位 过去认为实体瘤不发热，

15、现在也成为过去,66例以FUO起病的淋巴瘤,中国数据,以FUO起病的淋巴瘤临床特点,发热特点,体温 中等程度发热 高热 发热病程 6月 热型 持续发热 波状热 弛张热 间歇热 不规则热 伴寒颤,病程多为6个月内 高热居多 热型不规律,活检部位,淋巴结外组织活检 淋巴结活检 淋巴结针吸 淋巴结外组织针吸,以FUO起病的淋巴瘤临床特点,活检部位,以FUO起病的淋巴瘤临床特点,FUO起病淋巴瘤与非FUO起病淋巴瘤区别,临床特征,盗汗 体重下降 多浆膜腔积液 嗜血综合征 淋巴结外侵犯,FUO起病的淋巴瘤盗汗、体重下降、嗜血综合征、结外组织侵犯多见,以FUO起病的淋巴瘤临床特点,结外组织侵犯情况,脾脏

16、骨髓 肝脏 中枢神经系统,FUO起病的淋巴瘤： 脾脏、骨髓、肝脏侵犯较多，中枢神经系统侵犯少,实验室检查,白细胞减少 中性粒细胞减少 淋巴细胞减少 贫血 血小板减少 肝功异常 低蛋白血症 谷丙转氨酶升高 谷草转氨酶升高 胆红素升高 直接胆红素升高 乳酸脱氢酶升高 血b2-微球蛋白升高 尿b2微球蛋白升高 碱性磷酸酶升高 免疫球蛋白升高 IgG IgA IgM 血沉,FUO起病的淋巴瘤 血象异常、肝功异常发生率高,以FUO起病的淋巴瘤,进展较快，病情相对较重 结外侵犯较多，诊断难度相对较大 及时行淋巴结及结外组织活检有助于诊断,关于淋巴结活检,应在使用激素前活检 直径小于1cm活检常无意义 直径

17、1cm2cm可观察 直径大于2cm活检意义大 颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大 不建议穿刺，不要弄碎、挤压淋巴结 有时需多次、多部位活检,CTD作为FUO病因,北京协和医院2004-2010年 成人still病 31.2% (53/168) 血管炎 24.4% (41/168) UCTD 14.9% (25/168) 风湿性多肌痛 9.5%(12/168) 其他：类风湿关节炎、炎症性肌病、脊柱关节炎、干燥综合征等,中日友好医院 成人Still病 36.59% SLE 19.2% SS 5.8% RA 5.07% 301医院 成人Still 病 55.2% SLE 4.9% 血管炎 17.1

18、,非感染非肿瘤非内分泌炎症性发热,排除感染 排除肿瘤 排除内分泌疾病 炎症性发热,风湿科医师的菜,常见CTD （ RA,GCA,PMR,ANCA相关血管炎等） 少见CTD （ PAN、whipple病） 成人Still病,作为风湿科医师,掌握常见风湿免疫疾病表现 时刻铭记少见风湿病表现 结节性多动脉炎 风湿性多肌痛 巨细胞动脉炎 大动脉炎 显微镜下多血管炎 白塞氏病,病例,男，45岁 4月前出现高热 8时始升，14时高峰(39.8)，夜间下降 3月前小腿胀痛，活动加重，伴踝关节肿痛 2月前阴囊痛 当地阴囊彩超：睾丸鞘膜腔积液，附睾头囊肿 ALT:72.7U/L,AST59.7U/L,ESR 6

19、0-72mm/h, 乙肝1,4,5阳性，HBV-DNA 3.76*108/L 血培养阴性 抗生素及保肝治疗,1月前双足麻木 北京协和医院查：ANA阴性，ANCA阴性，CRP95.3mg/L 建议住院，未住 当地医院MRI：双侧胫骨中段髓腔、双侧胫骨前胫骨后肌肉及肌间隙异常信号，炎症病变可能 发病来体重下降3kg 既往史 2年前体检发现血压高160/110mmHg，服降压药物，血压控制可,体格检查,T 39度，BP 130/80mmHg 浅表淋巴结未触及肿大，无皮疹 心肺听诊无异常 肝脾未及肿大 四肢关节无异常 双小腿肌轻压痛 双足背侧及足底感觉异常，深感觉减退 腱反射尚存在，病理征阴性,化验,

20、血常规 WBC 6.2*109/L,Hb 81g/L,PLT 315*109/L N% 79.9%,N绝对值正常 尿常规：正常 生化 ALT26U/L,AST42U/L,ALP178U/L,Scr54umol/L,CK32U/L Alb 26.6g/L,Glb42.7g/L 乙肝五项2,4,5阳性 HBV-DNA定量 7.22*106/L,化验,免疫学： ANA谱(-),ANCA谱（-） 炎症指标 ESR 57mm/h,hs-CRP 23.39mg/L,铁蛋白 504ng/L 血清蛋白电泳 未见M带 多次血培养阴性,检查,神经电图： 双下肢部分被检神经运动及末梢感觉异常； 右下肢H反射诱发电位

21、缺如； 右胫前神经源性改变； 左下肢深感觉传导周围段传导延迟，右下肢深感觉传导路诱发电位缺如 骨髓细胞学 无明显异常,诊断,中年男性 急性起病 高热 双下肢神经炎 睾丸炎 急性乙型肝炎 小腿肌痛 体重下降 血压高,诊断,中年男性 急性起病 高热 双下肢神经炎 睾丸炎 急性乙型肝炎 小腿肌痛 体重下降 血压高,结节性多动脉炎,治疗效果,随访,2013年5月 双下肢麻木完全消失 深感觉恢复 强的松隔日1片 血常规、ESR、CRP完全正常,结节性多动脉炎,累及中等血管的坏死性血管炎 导致受累器官或组织缺血 肠道-急腹症、肠道缺血坏死 肾脏-寡蛋白尿、肾性高血压 心脏-心绞痛发作，心梗 皮肤-皮疹、溃

22、疡 脑部-TIA、梗塞、出血 四肢-肌痛、神经损伤 生殖系统：睾丸痛、卵巢缺血 表现极为多样 典型影像学表现 中等血管瘤样扩张,总有你想不到的 没有PAN办不到的 关键在于警惕性,结节性多动脉炎病例（二,男，35岁 发热半年，Tmax 38-39度 既往无高血压史，测BP160/110mmHg 化验： 血常规正常，尿常规：蛋白、细胞阴性 24小时尿蛋白定量：0.18g Cr 160 umol/L ESR 48 mm/h,CRP 50mg/L 乙肝阴性 肾血管彩超正常 激素治疗有效,结节性多动脉炎病例（三,男性，33岁 突发腹痛、黑便、发热急诊入当地医院 诊断急腹症，剖腹探查 广泛肠管缺血坏死，

23、行切除手术 术后半月急腹症再发，肠管缺血坏死，手术切除 转入我院 抗感染疗效不佳 ANCA、抗磷脂抗体谱、ANA均阴性 激素有效,风湿科医师还应记住,排除感染和肿瘤是永恒的话题 成人still病永远是排他性诊断，即使诊断之后且治疗有效，仍需 长期随访观察,病例-疑诊MPA，结果淋巴瘤,男，37岁 发热20天 ，既往腹泻10年 无CTD表现 P-ANCA (+),MPO-ANCA 39 (0-20) ESR 69mm/h,CRP 59mg/L 消化科疑炎性肠病 风湿科疑MPA,肠镜：结肠巨大溃疡,病理：非霍奇金淋巴瘤,FUO诊断陷阱,结节性红斑 反复口腔溃疡患者 小心BD诊断陷阱,现病史,女，2

24、3岁 5年前间断发热、反复口腔溃疡 每年发作4-5次， 伴面部皮疹，呈痤疮样 3年前，口腔溃疡加重，伴全身皮疹 脓疱样皮疹，分布于四肢、后背 偶有背部疼痛，夜间明显，活动后稍缓解 3月前外阴部脓疱样皮疹 10天前手背输液针眼处脓疱样改变,入院体检,T 37.5度 营养良好 四肢、背部可见脓疱样皮疹，部分结痂伴有脱屑 右侧颈部0.8*1.0cm淋巴结，左侧颈部0.5*0.8cm淋巴结，活动度可，轻压痛，无粘连，表面皮肤无异常 口腔未见溃疡 心肺听诊无异常 脊柱棘突无压痛及叩击痛,入院化验,血常规 WBC 9.1*109/L,Hb 118g/L,PLT 180*109/L E% 8.8%,E 0.

25、8*109/L(0.05-0.5) 生化 ALT，AST，ALP，CK正常范围 Alb 36.9g/L,Glb 34.4g/L 免疫学 ANA谱阴性 炎症指标 ESR 11mm/h,CRP 3.69mg/L（5mg/L,诊断,青年女性 反复口腔溃疡 每年3次以上 伴有脓疱样皮疹 针刺反应阳性,白塞氏病,右侧颈部淋巴结活检,然而 颈部淋巴结,淋巴结病理,肉芽肿性炎考虑结节病或结核,干酪样坏死,淋巴细胞浸润,黄色箭头： 多核巨细胞,肺CT：结核灶,胸椎CT：骨质破坏,胸椎MRI,T1-5椎体破坏 相应椎体前方可见纵行异常信号影，考虑脓肿流注,脓肿,椎体 破坏,诊断,肺结核、胸椎结核,四联抗结核,随

26、访,2010年1月 2010年3月 2011年4月,经过严格细致检查仍未果,PET-CT查找炎症证据及病变原发灶 对于炎症指标正常的患者，意义不大 作为二线手段（价格问题,PET-CT在FUO中的诊断价值,协助诊断炎症指标升高的大血管炎 敏感性（77-92%），特异性（89-100%） 评价大血管炎疗效（尤其颞动脉炎） 协助判断肿瘤部位，鉴别良恶性，指导临床医师决策,GCA累及胸主动脉1例,PET-CT指导医师决策,女性，68岁 不明原因发热半年 伴有肢体水肿 炎症指标高 免疫学正常,PET-CT：脾脏代谢活跃,脓肿,脾脏淋巴瘤不排除,CT引导下脾穿刺,非霍奇金淋巴瘤,处理FUO应当注意的一些

27、问题,重视年龄及性别特征 重视病理活检,重视年龄及性别特征,青少年 结核(肺,骨,关节, 骨髓炎);感染性心内膜炎 SpA,RA(男)；RA,SLE,大动脉炎(女) 血液病:白血病,淋巴瘤 老年人 结核，尤其是隐匿性结核发生率高 RA,GCA,PMR,ANCA相关性血管炎 肿瘤(MDS,AA,淋巴瘤,实体瘤,重视年龄及性别特征,老年人、青少年注意排除肿瘤 老年人实体瘤发生率增加 肠道肿瘤、淋巴瘤、肺部肿瘤 青少年血液系统肿瘤发生率高 尤其诊断JIA应多加小心,重视病理活检,寻找能够行病理活检的体征 皮疹、淋巴结、皮肤结节、皮下结节,举例,老年男性 皮肤溃疡4月，发热、口腔溃疡3月 皮下溃疡部位： 颈前颈周围、前胸、后背、左颞部、枕部、双手背、腰骶