RA治疗从传统DMARD到生物DMARD

1、英国遗传学家, A Garrod, 对骨关节炎（OA）和RA进行了区分和鉴别 1907,金盐作为首个非水杨酸盐药物，被用于治疗“关节痛” 1929,RA of the hands,美国风湿病学会正式将RA列为一种单独的疾病 1941,首个皮质激素药物（可的松）被用于治疗关节炎 1949,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at:

2、; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,20世纪的研究历程,强的松被用于治疗RA 1955,非甾体抗炎药 （NSAIDs），如吲哚美辛、布洛芬，被用于治疗RA 1960s1970s,青霉胺被用于治疗RA 1970s,细胞因子 白介素-1（IL-1）被发现 1971,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arth

3、ritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,20世纪的研究历程,20世纪的研究历程,首个与RA有关的遗传标记物 （HLA-DR4）被发现 1977,口服金制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、柳氮磺吡啶和来氟米特被批准用于治疗RA 19841998,更多和更强有力的RA治疗方法（如快速加量、联合治疗和“倒金字塔”治疗）被用于临床 1990s,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11

4、th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin-,首个新一代生物DMARD 依那西普（ TNF受体+IgG-Fc融合蛋白）, 被FDA批准用于治疗RA，随后，英夫利西单抗（嵌合型抗TNF单克隆抗体）被先后批准用于治疗克罗恩病（CD）和RA。 1998/1999,COX-2特异性抑制剂被批准用于治疗O

5、A和RA 1999/2000,FDA批准阿那白滞素（首个选择性IL-1阻断剂）用于治疗RA 2001,FDA 批准阿达木单抗（首个全人抗TNF单克隆抗体）用于治疗RA 2002,Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: www.i

6、nterleukin-,21世纪的研究进展,既往的RA治疗方法隐藏着不利后果,控制疼痛和炎症 关节破坏在获得临床关注时，往往已经非常显著,既往的RA治疗结果,早期治疗- 尽可能抑制疾病活动 防止关节破坏- 力争获得缓解,当前的RA治疗目标：减轻炎症和防止关节破坏,RA的传统治疗,传统DMARD曾一度作为RA的主要治疗药物,传统DMARD的有效性 改善 RA的症状和体征 减轻炎症，包括改善实验室指标 早期应用，改善功能状态和残疾优于NSAIDs 减缓影像学进展 能够以多种剂量和药物配对方案应用（如，上台阶、下台阶、联合治疗） 毒性和药物间的相互作用获得较好研究,然而，传统DMARD也存在局限性,

7、疗效反复不定 起效慢 停药率高 显著毒性 需增加剂量方能使疗效最大化,RA最佳治疗面临的挑战,亟待研发出快速起效的治疗药物 对DMARD耐药的RA患者有效 改善症状和体征 延缓影像学进展 降低残疾 提高生活质量 治疗药物应持续有效 治疗药物应具有良好的风险/收益比,RA的生物治疗,RA传统治疗模式的转变：生物DMARD的问世,传统DMARD曾经一度是RA的主要治疗药物，但是这些药物带来的远期结果让人失望，因其: 缺乏持久的、长期的疗效 不能耐受副作用或不良事件而造成的高停药率 仅部分抑制疾病的结构性进展 当传统DMARD无效或疗效减退时，RA患者仍迫切需求其他治疗方法。 生物DMARD，如TN

8、F抑制剂的问世，则很好的满足了患者的这些需要，其具有如下优势： 快速起效 在对传统DMARD无效的 RA中有效，可显著改善患者的症状和体征、残疾、生活质量和影像学进展。 疗效持久,激活的 滑膜细胞,激活的 Th1细胞,激活的 巨噬细胞 / DCs,激活的 软骨细胞,TNF在RA发病中起重要作用,关节炎,骨和软骨破坏,TNF,TNF,TNF,骨,激活的 破骨细胞,B细胞,TNF,TNF,软骨,细胞因子TNF,Choy EHS, et al. N Engl J Med 2001;344:907-916,TNF抑制剂的疗效,减轻症状和体征 快速起效 疗效持久 改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQ

9、OL） 抑制疾病进展,TNF抑制剂治疗RA的全球共识,对于经某种有效的DMARD（一般指MTX）治疗后，疾病仍呈活动性的RA患者，推荐使用TNF抑制剂。,Furst DE et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(suppl II):ii2-ii7,在对传统DMARD疗效不佳的RA患者中，TNF抑制剂具有显著的疗效,2,P0.05,依那西普使患者快速达到ACR20反应,最大MTX剂量,周,16,26,8,MTX,依那西普,60,40,20,0,80,0,反应率 (,Bathon JM et al. N Engl J Med. 2000;343:1586-1593,5,10,1

10、5,20,25,1,0,阿达木单抗使患者快速达到ACR20反应（ARMADA,安慰剂+MTX,阿达木单抗 40 mg 两周一次+MTX,反应率 (,周,Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45,P0.05 ，与安慰剂组相比,英夫利西单抗显著改善ACR反应（ATTRACT,P0.001，与安慰剂相比。 P0.01，与安慰剂相比,20,50,5,27,8,英夫利西单抗 3 mg/kg 8周一次+MTX,安慰剂+MTX,0,ACR20,ACR70,ACR50,反应率 (,30周时的ACR20/50/70反应率,Maini R et al.

11、Lancet. 1999;354:1932-1939,阿达木单抗显著改善ACR反应（DE019,p 0.001，与安慰剂相比,Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411,24周时的ACR20/50/70反应率,0.24,0.25,0.60,0.61,0.56,0.59,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,自基线的均值变化,安慰剂+ MTX (n = 200,20 mg 每周一次 + MTX (n = 212,40 mg 两周一次 + MTX(n = 207,24周,52周,低于-0.22

12、的结果即意味着有临床意义的改善,阿达木单抗,阿达木单抗显著改善身体机能 （DE019,各值与安慰剂组相比，均p 0.001,Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411,24周和52周时的HAQ-DI均值变化,n = 120,n = 120,n = 113,双盲期,开放延伸期: 阿达木单抗 40 mg 两周一次,n=92,n = 92,n = 86,年,自基线的均值变化,阿达木单抗持续5年抑制影像学进展（DE019,Keystone EC, et al. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract TH

13、U0168,无影像学进展是指“TSS变化 0.5; 观察数据,安慰剂,阿达木单抗 40mg 两周一次,治疗5年期间，自基线的总Sharp评分均值变化,n = 120,n = 120,n = 113,n=92,n = 86,年,双盲期,开放延伸期: 阿达木单抗 40 mg 两周一次,自基线的均值变化,5年时，阿达木单抗使58%的患者无影像学进展（DE019,n = 92,Keystone EC, et al. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract THU0168,无影像学进展是指“TSS变化 0.5; 观察数据,阿达木单抗 40mg 两周一次,安慰剂,治疗5年期间，自

14、基线的总Sharp评分均值变化,8年时，阿达木单抗使60%的患者达到临床缓解（DE019,周,N = 416 335 398 357 325 299 282 261 187,患者比例（,“临床缓解”被定义为“DAS282.6、肿胀关节计数=0和疼痛关节计数=0,治疗8年期间的临床缓解率,RA应及早治疗,RA病程早期即可发生骨侵蚀,病程发生骨侵蚀的患者比例（%） 参考文献 3个月26Harrison et al. Arthritis Rheum; 2000. 1年（9个月）62Proudman. Arthritis Rheum; 2000. 2年75van der Heijde. Br J Rh

15、eumatol; 1995. 2年（4个月）77Boers et al. Lancet; 1997. 2年（9个月）68Peltomaa et al. J Rheum; 2000,在病程2年时，73% 5% 的RA患者出现骨侵蚀,病程越长，疗效越差,不同病程RA患者的ACR 20反应率,反应率 (,病程（年,0,10,20,30,40,50,60,1,12,25,510,10,对RA临床试验纳入的1435例患者进行meta分析,Anderson et al. Arthritis Rheum 2000;43:229,p=0.001,病程越长，身体机能越难改善,Aletaha et al. Art

16、hritis Rheum 2006;54:278492,即便在早期RA中，疗效也与治疗时机密切相关,Nell et al. Rheumatology 2004;43:90614,DAS28,开始DMARD治疗后的时间（月,早期和极早期RA患者的疾病活动度评分（DAS,基线,3,12,24,36,高疾病活动度,中等疾病活动度,低疾病活动度,p=0.05,7,6,5,4,3,2,1,早期RA患者在基线和随访期间的DAS,极早期RA患者在基线和随访期间的DAS,如不及早治疗，将导致不利后果,增加疾病活动度 发生影像学进展 损害身体机能，从而丧失劳动能力,及早治疗的益处,及早治疗可降低5年后的残疾,W

17、iles et al. Arthritis Rheum 2001;44:1033-42,开始DMARD/激素治疗的时间,5年后， HAQ 1的优势比,6个月(n=60,6-12个月(n=47,12个月(n=76,5年后的残疾程度,0.71,1.98,2.03,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展,与治疗延误组相比，p0.05,随访期间的中位（SD）Sharp评分,0,2,4,6,8,10,12,14,0,6,12,18,24,时间（月,治疗延迟（至开始DMARD治疗的中位时间=123天，n=109,及早治疗（至开始DMARD治疗的中位时间=

18、15天，n=97,Sharp评分,Lard et al. Am J Med 2001;111:44651,及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展：一项meta分析结果,van der Heijde,Buckland-Wright,Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:86172,Egsmose,Landew,Maillefert,Verstappen,Luukkainen,Bukhari,Mttnen,Nell,Marchesoni,Sanmarti,合并,降低率（,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.2,0.4,标准均数差,30,50,10,

19、10,30,60,研究,及早开始DMARD治疗,延迟开始DMARD治疗,及早使用生物DMARD，可获得更佳的临床疗效（SWEFOT,p0.01; ITT (non-responder imputation,van Vollenhoven et al. EULAR 2008,生物DMARD,EULAR 良好反应,患者（,p 0.03; *p 0.001. 在ITT人群中，NRI终点的分析结果，并采用LOCF对不良事件进行分析,及早使用英夫利西单抗，可显著改善ACR反应（ASPIRE,St. Clair EW et al. Arthritis Rheum. 2004;50:34323443,54周

20、时的ACR20/50/70反应率,及早使用依那西普，可使更高比例的患者达到缓解和低疾病活动（COMET,Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375382,P0.0001，与MTX组相比,52周时，达到缓解和低疾病活动的患者比例,p 0.001，阿达木单抗 + MTX 组与MTX 单药组和阿达木单抗单药组相比*p 0.001，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比,1.9,5.5,10.4,1.3,0.8,3.0,2.1,5.7,3.5,0,2,4,6,8,10,12,0,26,52,78,104,自基线的均值变化,周,及早使用阿达木单抗，可显著延缓影像学进展（PREM

21、IER,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637,治疗2年期间，自基线的总Sharp评分均值变化,p0.01， 阿达木单抗 + MTX组与阿达木单抗单药组和MTX单药组相比 p0.01，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637,及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者无影像学进展*（PREMIER,无影像学进展是指“TSS变化 0.5,52周和104周时，无影像学进展的患者比例,p 0.001，阿达木单抗+MTX组与MTX单药组和阿达木单抗单药组相比,及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者达到临床缓解*（PREMIER,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637,“临床缓解”被定义为“DAS282.6,及早使用阿达木单抗，可使身体机能恢复到正常人群的水平（PRE