遗传流行病学

1、遗传流行病学,2,3,主要内容,概述,1,4,第一节 概 述,5,概 念,遗传流行病学（Genetic epidemiology）是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。 是流行病学、医学遗传学、数理统计学结合的产物,6,7,遗传流行病学与相关学科的主要区别,8,疾病病因中遗传与环境的相对意义,疾病分类（按遗传与环境因素的相对作用） 由遗传因素决定的疾病（血友病A、白化病） 基本上由遗传因素决定的疾病（蚕豆病） 多因子遗传病 （高血压、冠心病） 基本上由环境因素决定的疾病 （中毒,9,1.由遗传因素决定 如某些染色体病、单基因病及多基因病。（血友病A、白化病、

2、Down综合征、Turner综合征、成骨发育不全症、先天性肌弛缓、色盲等,10,2. 基本上由遗传因素决定的，但需要一定的环境因素作诱因才发病（基因是否有害与环境有关）。 例如，半乳糖血症纯合隐性基因的婴儿，只有在吃了含半乳糖的乳食后，才诱发生病；蚕豆病患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，需要吃了蚕豆或磺胺药等才能诱发溶血性贫血,11,3.多因子遗传病 此类疾病的发生受多个基因的累加作用及环境因素的影响，如某些先天畸形、精神分裂症、肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病等等。 但在不同疾病中各自的作用强度不同，例如，唇腭裂，精神分裂症，先天性幽门狭窄等，遗传率为7580，消化性溃疡，各型先心病等，遗传率不到

3、40,12,4 基本上由环境因素决定发病，而无明显的遗传基础：例如，外伤、中毒、营养不平衡及某些急性传染病等。即使对这类“环境病”也不能绝对化,13,遗传和环境因素在疾病发生中的作用,14,三、遗传流行病学的研究对象与内容,研究对象： 所有与遗传有关的人类疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病(多因子遗传病)、染色体病、线粒体遗传病,15,三、遗传流行病学的研究对象与内容,主要内容： 疾病是否具有家族聚集性或相似性？ 产生家族聚集性产生原因 共同暴露？生物学遗传？教养传递？兼而有之？ 疾病在家系中的传递方式 通过什么方式？单基因/多基因遗传/主基因效应 子代再发风险率？ 与环境因子间的交互作用如

4、何？ 提出疾病预防策略和措施,16,研 究 方 法 收集资料 分析资料,17,资料的来源与收集,家系调查：对先证者及其亲属进行调查 特殊群体调查：暴露于某公害的人群、双生子、同胞对 一般群体调查 常规记录资料,18,表 遗传流行病学研究可利用的资料,19,资料收集 结合流行病学及医学遗传学的方法进行 访问 临床检查 实验室分析 严格标准，统一方法，避免偏倚 注意点 要用到遗传学特有的各种参数 （重视以出生数为基数的频率） 家系调查可能涉及隐私（近亲婚配、寄养等,20,分析方法,流行病学经典研究方法 特有方法解决有亲缘关系的特殊群体的问题 家族聚集性分析 双生子分析 养子和半同胞分析 系谱分析

5、分离分析与遗传平衡定律 遗传度及其估计 遗传和环境的交互作用分析 其他,21,一、家族聚集性分析,比较患病率或发病率 患者亲属一般人群 患者亲属对照亲属 随亲缘系数的降低而降低 比较某些数量性状（血压水平等） 亲属对之间的相关非亲属对 不能区分家庭聚集性的原因（遗传、环境,22,随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低,23,一、家族聚集性分析,疾病的家族聚集现象，通常有三种解释： 患者家族中有致病基因的遗传； 由于教养传递，致病的行为、生活方式等危险因素通过学习或模仿在家庭中由上代延续到下一代； 由于共同的环境因素，即家庭中各成员暴露在同一危险因素的环境之中。 家族聚集性的存在为分析某病

6、是否与遗传有关提供了重要信息，但不能确定,24,同卵双生子Eliac和Harry的一生,25,单卵(同卵)双生(monozygotic twin, MZ)是由同一受精卵分裂而来，基因型相同，表型差异主要是由环境造成的，单卵双生可研究不同环境因素对表型的影响。 双卵(异卵)双生(dizygotic twin，DZ)是由两个卵接受不同精子受精发育而成（两次妊娠）。基因50相同，表型差异由遗传和环境因素共同决定。如在相似环境中生长，可研究不同基因型的表型效应,二、双生子分析,1双生类型,26,二、双生子分析,双生子分析(twin analysis)通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵

7、双生子某一疾病或性状发生的一致性，定量估计遗传因素与环境因素的作用程度，是探讨某种疾病是遗传还是环境因素造成的最有代表性的方法之一,27,二、双生子分析 相似环境下成长的双生子性状的差别 同卵双生子 与环境因素有关 异卵双生子 遗传与环境因素二者所致 不同环境下成长的同卵双生子，性状不一致可认为是环境因素对相同基因的影响,28,同病率 双生子中某疾病或性状的一致性称为同病率。 C共同具有所研究疾病或性状的双生对子数 D双方表现不一致的双生子对子数,29,表1 几种疾病双生子的同病率,单卵双生子同病率高于异卵双生，说明遗传因素起重要作用,30,三、养子和半同胞分析,养子分析：通过比较养子与其同胞

8、及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小,31,养子研究的实例,例如，Katy等发现患精神分裂症的养子的亲生父母的患病率为8.6，而其寄养父母的患病率仅2.8。可见，在精神分裂症发病中遗传因素作用大于环境因素,32,半同胞分析,半同胞(half sibling)是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。 半同胞分析：根据半同胞中所研究疾病的患病情况，分析疾病或遗传性状来自父方或母方,33,半同胞分析实例马丁家族,马丁+智力低下女子被调查后裔189人中，143人智力低下 马丁+正常女子后裔496人均正常,34,养子研究的缺陷

9、,数量不足（同双生子研究）； 养子研究存在保密问题； 完整的寄养证明，确认养子与亲身父母的关系，是养子研究成功的关键,35,四、系谱分析(pedigree analysis) 相关概念 系谱图（pedigree chart）是表明某种遗传性疾病患者及家族各成员中发病的图解。 先证者(proband) 首先确诊的患者。 指示者 指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。 核心家系 仅包括父母及其子代的小家系。 一个核心家系+三位指示者=系谱分析单位,36,图 系谱中的遗传符号,37,38,四、系谱分析,定义 对先证者及其亲属的发病情况逐个进行详细调查（家系调查），将所获资料按一定方

10、式绘成系谱图，然后按照遗传规律分析其表型、基因型及遗传方式。 目的判断某病遗传方式 符合孟德尔遗传，提示属单基因遗传病（常染色体显性，常染色体隐性、性连锁遗传病）。 如不符，但与遗传相关，可能为多基因遗传病,39,Note：准确可靠的系谱图是系谱分析成功的基础和前提，否则会导致错误的结论。 通常要结合多个系谱或分析几代人的大家系方能得出正确结论,40,五、单基因遗传病的分析,1. 分离分析 2. 遗传平衡定律的应用,41,二）分离分析,分离分析（segreggation analysis）通过系谱图分析，疑为单基因遗传病时，可以通过检验单基因遗传病中实际观察的子代同胞分离比（患病率），是否符合

11、由某种特定遗传方式决定的理论值，来判断该病是否符合假定的遗传方式。 分离比是指患者在同胞总数中的比值,42,分离分析,比较实际观察到的分离比同理论分离比之间的差异,实际数,理论数,43,常染色体显性遗传病：患者子女约1/2发病 （分离比=1/2） 常染色体隐性遗传病：子女1/4是患者。 （分离比=1/4,44,举例,疑为软骨发育不全的100个家庭，父母一方患病，而配偶无病的家庭共有子女235人，其中127人患病，试求证本病是否为常染色体显性遗传。 子女 观察值 理论值 （A-T）2 （A-T）2/T 有病 127 117.5 90.25 0.768 无病 108 117.5 90.25 0.7

12、68 X2=1.536，P0.05，说明符合常染色体显性遗传,45,遗传平衡定律的应用,以群体为对象进行单基因遗传病分析时，可以用遗传平衡定律来估计群体中所研究疾病的基因频率及基因型频率。 基因频率(gene frequency)是指在群体中，某一基因的数量。 基因型频率(genotypic frequency)是指群体中各种不同基因型个体的比率,46,Hardy-Weinberg平衡定律,英国数学家Hardy和德国内科医生Weinberg分别同时提出（1908年） 前提：随机婚配的较大群体，没有突变，没有自然选择和迁移，基因在常染色体上 内容：不管起始时群体中三种基因型的频率如何，基因频率保

13、持不变，各种基因型频率在一代后也将累代不变,47,HardyWeinberg平衡,亲代 基因频率为p和q， 基因型比例为a:b:c 子代 基因频率仍为p和q，保持稳定 基因型比例变为p2: 2pq: q2，以后保持稳定,48,举例：调查一个群体有100个个体，其中AA纯合型60人，纯合型aa20人，杂合型Aa20人。请计算： 1.该群体的基因频率。 2.按照Hardy-Weinberg平衡定律，预计在随机婚配条件下，后代中的基因频率和基因型频率,49,1. 该群体的基因频率 基因A频率： p=（120+20）/200=0.7 基因a频率： q=（40+20）/200=0.3 2. 后代中的分布

14、 基因频率仍为p=0.7和q=0.3，保持不变 基因型比例变为p2: 2pq: q2=0.49 : 0.42 : 0.09， 以后保持稳定,50,HardyWeinberg基因平衡定律的应用 从调查到的基因型频率来估计各类遗传中的基因频率。 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 复等位基因遗传 X染色体上遗传,51,举例：常染色体隐性遗传基因频率的估计 白化病(albinism) 群体发病率约为二万分之一。试估计人群中杂合子的频率。 q2=0.00005 q=0.007 p=1-q=0.993 杂合型2pq=2*0.993* 0.007=0.014=170 人群中的白化病发病率不高，但杂合型或隐

15、性白化基因携带者约70个人中就有1个，为该病发病率的近280倍,52,六、多因子遗传病的分析,1. 易患性与发病阈值 2. 遗传度及其估计,53,1. 易患性与发病阈值,易患性(liability) ：在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性。 人类易患性的变异在群体中呈正态分布 当易患性超过一定值时，就出现疾病或性状，该值称为阈值(threshold)。病人亲属中易患性的分布亦呈正态分布。 患者亲属的易患性平均值比一般群体的易患性平均值更接近阈值，此即阈值模型。 个体易患性无法测量、群体易患性可以估计,54,图

16、一般人群和患者亲属易患性分布图,患者亲属的易患性均值比一般人群更接近阈值。 患者亲属中的现患率大于一般人群,一般人群,患者亲属,G,G,R,T,qm,A,T：阈值,一般人群患病率,患者亲属患病率,阈值模型,55,2. 遗传度及其估计,遗传度(heritability，h2) ：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度。 h2越高，说明遗传因素在某病发病中的作用越重要。遗传度估计，可较好区分遗传与环境因素在疾病发生中的相对作用,56,各种多因子病的遗传度,哮喘病 80 精神分裂症 80 唇裂腭裂 76 1型糖尿病 75 冠心病 65 高血压 62 2型糖尿病 35,57,Falconer

17、 法 现况研究资料 病例对照研究资料 双生子法,遗传度的估计,58,现况研究资料（阈值模型,b 先证者与亲属的回归系数 r 亲属间的亲缘系数 一级=1/2，二级=1/4，三级=1/8 g ra脚标 分别代表一般人群和患者亲属,Falconer 法估计遗传度,59,X 人群易患性均值距离阈值的正态离差 a 人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差 X a可根据患病率查表获得,60,举例,有学者对先天性髋关节脱位的遗传度研究发现，该病的群体患病率为0.1%，一级亲属1777人中35人患病，求该病的遗传度。 根据群体的患病率查表得Xg=3.090，ag=3.367 根据一级亲属的患病率查表得Xra=

18、2.060 r=0.5（一级亲属）0.25（二级）0.125（三级,61,病例对照研究资料 在研究中若通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组,进行病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度： 式中，PC为对照组亲属的不发病概率，PC=1-qc；qc为对照组亲属的发病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前,62,谢宗孟等（1983）调查克汀病时发现患者一级亲属1217人中有49人发病，qra=0.0400，对照组一级亲属45076人中有263人发病qc=0.0058，由qra得Xra=1.751 ,ara=2

19、.154 , pra=1-qra=0.9600；由qc得 XC=2.524 ,ac=2.845 ,pc=1-qc=0.9942；本例 r=1/2,代入以上公式得： 因此，地方性克汀病的遗传度为544.54,63,双生子法估计遗传度,CDZ 异卵双生的同病率 CMZ 同卵双生的同病率 n1和n2分别为同卵双生子对子数和异卵双生子对子数,64,举例 303对双生子中，同卵双生子201对中近视一致者156对；异卵双生子102对中近视一致者47对。 本例近视的遗传度为596.57,0.0657,65,精神分裂症，30对单卵双生共同发病24对，26对异卵双生共同发病3对，求遗传度。 CMZ24/300.

20、8 CDZ3/260.12 遗传度（0.80.12）/(1-0.12)=77,举例,66,Note：h2是对人群参数的估计值，往往会有抽样误差存在，因此在计算时，通常需要计算h2的可信范围,67,七、其它分析方法,综合分离分析 是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法。 连锁分析 是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法。 连锁不平衡分析 该方法常用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等,68,遗传性疾病的预防,69,遗传性疾病

21、的预防可从群体与个体二方面着手。我国婚姻法规定的禁止近亲结婚以及优生优育、计划生育等相关法规、政策可大大地减少遗传性疾病的发生。除此之外，遗传性疾病的一、二级预防主要包括,70,一、筛检,一)遗传病筛检： 早发现、早诊断，早治疗，防止导致严重危害。 (二)致病基因携带者筛检： 致病基因携带者是指表现型正常，但携带致病遗传物质，能传递给后代使其发病者。 意义 1.婚姻和生育指导,减少此类疾病发生; 2.预先控制发病诱因,防止疾病发展; 3.有助于确诊疾病,进行遗传咨询,71,二、遗传咨询,定义：是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予