药品生产的偏差管理

1、偏差管理,什么是偏差,偏差是指： 对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的标准的偏离。 在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。 任何可能影响质量的计划之外的事件unplanned events 中国GMP（2010年修订）：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当清楚的说明,偏差的来源,文件的制定及执行 使用了错误的文件版本 记录与规程不一致 未按程序规定执行 仪器设备校验 设备仪表精度超出规定范围 未在规定期限内进行校验

2、 缺少校验标识 过程控制 控制参数设置错误 控制参数超出规定范围 中间产品储存超过期限,环境控制 空气悬浮粒子或浮游菌不符合规定 压差不符合标准 人员微生物测试超标 物料管理 使用未经批准的供应商 取样过程造成物料污染 使用过期的物料,偏差的来源,清洁管理 未按规程进行清洁、消毒 清洁效果不符合规定 清洁/消毒容器具储存超过期限 设备/设施及系统 使用未经批准生产、检验设备 使用过程中设备故障 预防性维护对设备造成影响 其他,生产过程数据处理 批生产指令处方计算有误 收率/物料平衡不符合规定 换算、计算错误 验证事宜 设备未经验证即用于检验或生产 验证审批程序不符合 重大变更时未进行再验证,偏

3、差管理的目的,在产品释放前偏差得到有效的控制； 进行有效的质量追溯； 防止问题的重复发生； 积累公司的知识系统，增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程的不断革新和改进,偏差的报告,偏差发现报告： 事件观察者发现了任何事件后应发起事件报告或立即向主管报告，由主管随后发起偏差事件报告 基本信息 涉及偏差的物料、设备、产品的名称 涉及偏差的物料、产品的编码与入库序号或批号 偏差发生的日期、地点、时间 偏差的发现人 偏差发生的过程 偏差涉及的物料的数量 偏差过程的描述,应急处理措施,部门内部进行最初的风险评估并立即采取纠正措施。 界定其影响范围、严重性，并详细记录。 立即采取以下措施（但不仅限于此），

4、以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响 停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准 调查结束前，问题原辅料，包材，中间体或成品应及时隔离，做好标记，并尽可能地将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常后的产品分开。 任何怀疑有问题的设备，仪器，系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，需贴上明显的标签。 通知相关部门人员。（如，批记录审核，生产操作，药事药政和技术服务。,偏差分级,重大偏差。对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致该批次或多批次产品的报废。必须按文件规定的程序进行深入的调查，彻底查明原因。除采取纠正措施外，还必须采取预防措施

5、防止类似偏差再发生。 次要偏差。对产品质量产生实际或潜在的影响。必须进入深入的调查，查明原因，采取纠正进行整改。必要时，还应采取预防措施防止类似偏差再发生。 轻微偏差。不影响产品质量，原因明确，无需进行深入的调查，但必须立即采取应急处理措施，并记录在批生产记录中,偏差原因调查,数据资料、记录和相关文件的收集和分析 资料可能包括： 批记录 环境记录、清洁记录、取样记录等 设备或仪器的校验/维护记录 涉及的物料、产品、留样 评价对比此前/后续批号潜在的质量影响 曾经发生过的类似偏差 稳定性考察结果趋势 变更控制 相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度质量回顾报告等 通过面谈和观测过程收

6、集的资料,调查的工具,头脑风暴Brainstorm the issues 因果图Fishbone Analysis Cause/Effect diagrams Why-Why 分析（5 Whys） 帕累托图Pareto chart将影响因素划分优先次序，确定产生质量问题的主要因素。 散布图-Scatter Diagram 用来确定变量之间是否存在着可能为因果关系的相关性 错误树分析-Fault Tree Analysis (FTA)以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。 故障模式及影响分析（FMEA,调查的工具,因果图,调查的工具,5W分析法 问题: 车间地面发现油污 5个为什么: 为什么地

7、面有油污? 因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏? 最近购买的一批质量不好 为什么购买质量不好的垫圈? 因为该供应商的报价最低. 为什么采购部门采购报价最低的垫圈? 因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用,纠正预防措施的制定,纠正措施(Corrective Action，CA)：为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。 预防措施(Preventive Action，PA)：为消除潜在的不合格或其它潜在不期望情况的原因所采取的措施。 针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础,纠正预防措施的制定,针对偏

8、差原因，建立所有可能的解决方案，可以消除根本原因的长期解决方案，对于不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。 针对确定的根本原因，审核每个措施的恰当性，是否具备可操作性及有效性？ 采取纠正措施与预防的手段与缺陷项目所带来质量风险是否相符合？ 纠正与预防措施是否能否举一反三，避免类似问题的发生？ 纠正与预防措施的制定是否及时,CAPA实施后的跟踪,计划是否按规定时间完成？ 计划中的各项措施是否全部完成？ 完成后的效果是否达到预期要求？ 措施完成情况是否有记录可查？ 措施执行引起的程序更改，程序更改的内容是否有效？更改后的文件是否按文件控制规定进行起草、批准和发放？更改的程序是否已被执行？

9、 措施执行引起的相关文件资料是否完成？如验证文件、变更申请、培训记录等相关资料是否完整,偏差记录和报告,及时完成对偏差的调查和处理，并应制定时限。 偏差记录和报告应由指定人员审阅批准： 所有的记录及文件均已完成 对确定的根本原因进行了充分的评估 最有可能根本原因的确定是依据支持数据和可靠的科学推理 适宜、充分和及时采取了应急措施和纠正措施 预防措施实施、跟踪和监控的有效性 采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的 相关人员对偏差调查和处理进行了审阅和批准 符合GMP要求,定期回顾和趋势分析,分类统计： 可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等， 对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等， 对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。 可