仿制药审评策略及案例口服固体制剂

1、仿制药审评策略及案例口服固体制剂,提纲,口服固体制剂体内过程特点 口服固体制剂的研发 仿制口服固体制剂审评策略 溶出度/释放度研究与评价 BE试验与评价,口服固体制剂的体内过程,崩解,溶出/释放,吸收,体循环,崩解时限,释放度 溶出度,生物等效性 生物利用度,仿制口服制剂的研发,处方前工作,处方工艺,溶出度/释放度,BE研究,确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据,注册上市,制剂基本特性,初步稳定性,等效,不等效,仿制口服固体制剂审评策略,立题审评仿制药为何需要进行立题审评？ 上市药品退出机制不健全 安全有效性问题： 一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存

2、在疑问 剂型合理性问题： 新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题 规格合理性问题： 国家局91号文,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评处方工艺评价 原辅料来源及质量控制 原料药质量，晶型，粒度 辅料的来源及质控 原辅料相容性考察 制剂处方 辅料选用及用量的合理性 处方开发过程，处方确定依据,仿制口服固体制剂审评策略,制备工艺 工艺将开发过程 关键工艺及参数 小试、中试、拟商业化生产工艺 工艺验证 生产规模，生产设备信息 重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评处方工艺评价B

3、E批样品的制备 BE批样品制备规模 规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒 BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评质量研究与标准 质量研究项目的全面性 研究项目的方法学验证 （溶出度/释放度、有关物质、含量） 溶出度/释放度、有关物质对比研究 质量标准项目和限度的可行性 省所复检验报告,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评稳定性研究 考察指标的设置 试验样品制备规模 影响因素试验 加速试验 长期试验 包装材料的选择 有效期确定,仿制口服固体制剂审评策略,BE审评 BE试验样品的提供与管理 试验制剂及参比制剂 试验设

4、计 受试者 参比制剂；给药剂量；给药方式 交叉/平行设计 生物样本及取样点,仿制口服固体制剂审评策略,生物样本分析 方法建立及验证： 特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等 样品检测： 随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式 数据处理及结果评价 数据处理及统计分析方法 试验结果 等效性判定标准（Cmax的判定标准,仿制口服固体制剂审评策略,对CMC资料、BE的全面审评 全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料） 建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料,溶出度/释放度研究

5、与评价,溶出度/释放度研究的意义 处方工艺筛选的重要指标 另一重要指标是有关物质（稳定性） 关键工艺步骤和工艺参数范围的确定 批间一致性考察 不同规模下产品质量特性比较 上市产品质量控制的重要指标,溶出度/释放度研究与评价,仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究 对原研药所用方法结合自身处方工艺进行研究，判断方法适用性 考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性 溶出度/释放度对比研究 多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 例1.某药物片剂 主药在水中极微溶解 原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8缓冲液，

6、 hplc检测，30min溶出不低于80,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 企业A仿制： 参照原研药标准中方法考察溶出度，自制品与原研 产品溶出行为相似 BE试验：生物利用度低于原研药，不等效 企业B仿制： 进行了多种介质中的溶出度比较。 Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致 ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 进一步调研分析： 主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。 原研产品对主药进行了微粉化处理。 修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一

7、致。 BE试验结果：生物等效,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 例2.某药物片剂 主药在水中易溶 原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，hplc检测，30min溶出不低于75% 原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出 对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 ph6.8缓冲液中仿制品比原研产品溶出速度更快！ 仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出 原研品15min溶

8、出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出 进一步调研： 该药物原研厂上市了片剂及溶液剂，文献显示二者生物等效 由于主药易溶于水，溶出不是吸收的限速过程，溶出度的上述差别应不会对吸收造成显著影响 BE试验结果：生物等效,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 例3.某药物缓释片 原研药释放度测定方法：篮法，100rpm，ph6.8缓冲液，hplc法测定，控制2,6,12小时释放度 对比研究： 四种介质中原研药1h释放均低于5%，申报品种1h释放达15% 申报品种通过调整处方中缓释辅料的用量，可以得到不同的释药速度,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究 分析： 原研药采用了溶蚀性骨架片技术，申报品种考虑辅料等因素，采用亲水凝胶骨架片技术。二者控制释放机理不同。 缓释制剂采用不同类型处方工艺时，释放度比较仅提供参考消息。 释放度测定方法啊、限度要求等要结合体内试验结果最终确定,溶出度/释放度研究与评价,仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究 多种介质中对比研究 多种介质中溶出一致，进行BE试验等效的可能性 快速溶出的常释制剂（15min溶出85%以上）， 15min之前的溶出差异对BE试验结果影响较小 常释制剂：对难溶性药物应给予更多关注 缓释制剂：采用相同释