药理学PPT课件-糖尿病用药-胰岛素及口服降血糖药

1、胰岛素及口服降血糖药,INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS,糖尿病,由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。 随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合并症，影响病人生活质量。 临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等,胰岛素 口服降血糖药,第一节 胰 岛 素,胰岛素 insulin 胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总体积 的1% 2%。 胰岛素由胰岛细胞分泌的一种蛋白激素，51个氨基酸组成。A链21 个，B链30个，由二硫键相连。为酸性蛋白质。

2、人胰岛素的分子量为5808Da,有A、B链 由二硫键以共价键相连,Frederick Banting (1891-1941,加拿大科学家 -胰岛素之父 年月日生 1921年与Best首次分离出胰岛素； 1923年与麦克劳德合作获Nobel 医学奖,1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素,药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取。 也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得,一）注射用胰岛素,一、体内过程,1、吸收 po无效，需

3、注射给药，皮下注射吸收快 速效制剂可静滴给药,2、分布 广，血浆蛋白结合率低,3、代谢 快，t1/210min， 但作用可维持数小时。 主要经肝肾灭活，肝：谷胱甘肽转氨酶、 蛋白水解酶。肾：肾胰岛素酶,延长时间：中效长效制剂,酸性+精pr/珠prPI到7.3，Zn稳定,以碱性蛋白质与之结合,使等电点接近体液,再加入微量锌,使之稳定。这样在注射部位形成沉淀,缓慢释放,吸收,作用时间延长。,胰岛素制剂的分类,根据起效快慢、活性达峰时间、作用持续长短将目前应用的胰岛素制剂分为四种,中效胰岛素,长效胰岛素,速效胰岛素,单组分胰岛素,1.速效胰岛素 包括： 正规胰岛素（regular insulin,R

4、I） 赖脯胰岛素（ lispro,IL） 特点： 溶解度高； 皮注射起效迅速，作用时间短(维持68小时)； 可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有 酮症酸中毒等严重并发症者,2.中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedron, NPH) 珠蛋白锌胰岛素( globin zinc insulin,GZI) 3.长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素( protamine zinc insulin,PZI) glargine胰岛素 4.单组分胰岛素（monocomponent insulin,McI） 高纯度胰岛素（纯度99,单组分胰岛素,二、药理作用,1、糖代谢 促进全身组

5、织对葡萄糖的摄取和利用， 抑制糖异生，使血糖降低,葡萄糖转运,葡萄糖氧化、酵解,糖原合成、贮存,糖转变为脂肪,糖原分解和异生,血糖来源,去路,血糖,食物 氧化分解 肝糖原 糖原合成 糖异生 转变成脂肪、氨基酸,血糖 80120 mg,消除,2、脂肪代谢 促进脂肪酸的转运，促进脂肪合成； 抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮 体的生成,脂肪,脂肪酶,脂肪酸,肝中,参与氧化,酮体(乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮,糖尿病人因Ins缺乏,酮症酸中毒（酮血酮尿症,药用胰岛素,3、蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质 合成，抑制蛋白质分解,4、促进生长，加快心率，加强心肌收缩力， 减少肾血流-在伴发相应疾病时

6、应注意,5、对K+的影响 促进 K+进入细胞内,故有降血K+作用,三、作用机制,机制,Ins与亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应,可使葡萄糖载体蛋白质重新分布到胞膜 ，加速葡萄糖的转运,通过与靶细胞膜上的胰岛素受体结合发挥作用,胰岛素受体（InsR） ：由2个-亚单位及2个-亚单位组成。-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（ TPK,胰岛素+InsR的亚基 亚基自身磷酸化 激活亚基的TPK 胞内活性蛋白磷酸化反应 降血糖等生物效应,Ins诱导第二信使的形成,细胞外,细胞内,IRS-1,IRS-1,酪氨酸激酶活性域 (内含酪氨酸蛋白激酶tyros

7、ine protein kinase,TPK,ATP,Tyr,Tyr,P,生物效应,ADP,P,胰岛素结合位点,胰岛素,胰岛素受体结构及信号转导示意图,P,P,P,四、临床应用,1、糖尿病 治疗胰岛素缺乏的各型糖尿病,重症糖尿病（胰岛素依赖性 IDDM, 型,非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, 型） 经饮食控制或口服降血糖药未能控制者,发生各种急性或严重并发症的糖尿病 酮症酸中毒、高渗性昏迷,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊 娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病,糖尿病类型,型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)：自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素

8、分泌缺乏。须用胰岛素治疗，口服降糖药无效； 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)：细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)。大多可用饮食控制和口服降糖药，若效果不好需用胰岛素治疗,精神病 大剂量,极化液：10%GS500ml+8uIns+1.5gkcl,2、其他 高钾血症 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症 纠正细胞内缺钾 极化液（葡萄糖、胰岛素、氯化钾）促进K+进入细胞，用于心梗早期，防治心律失常，减少死亡率,五、不良反应,1、低血糖症 最严重，最常见 胰

9、岛素过量所致，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等，严重者昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。 预防：教会病人熟知反应，以便及早发现；轻者摄食或饮用糖水，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,2、过敏反应 牛胰岛素发生率较高 原因：异体蛋白进入人体所致 来自动物与人的胰岛素结构差异 制剂纯度低，杂质所致 处理：换用其他来源的胰岛素，尤其是人胰岛素或高 纯度胰岛素,3、胰岛素抵抗 （1）急性抵抗 原因: 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态， 血中抗胰岛素物质增多或酮症酸中毒时葡萄糖吸收 和利用障碍，使机体暂时对胰岛素的

10、需要量增加所致。 治疗: 消除诱因并在短时间内加大增加胰岛素用量,2）慢性抵抗 指每日需用200U以上胰岛素并且无并发症者。 原因：a.体内产生了抗胰岛素受体的抗体 b.胰岛素受体的数目减少 c.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 治疗：对于a可采用免疫抑制剂； 对于b和c 可换用其他物种胰岛素或改用高纯度胰岛 素，并适当调整剂量,4、局部反应 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射部位,5、其他 体重增加 注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多见，为高胰岛素血症的表现，可换用高纯度的胰岛素或加用口服降糖药，以减少胰岛素用量。 屈光不正 用药后血糖迅速下降，渗透压改变，晶状

11、体内水分外溢而出现屈光度下降，视物模糊。 胰岛素水肿 用药后部分患者出现颜面及四肢水肿，是由于用胰岛素控制血糖后，体内发生水钠潴留,二）基因重组人胰岛素 通过生物工程，在基因重组的生物体内合成的； 作用机制、应用等于注射用胰岛素相同； 没用异体抗原性，使用更加安全； 口服胰岛素（己基胰岛素单一聚合物） 胰岛素吸入剂：Exubera,第二节 口服降糖药,磺酰脲类 双胍类 胰岛素增敏药 其他类,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860，甲糖宁)、 氯磺丙脲（chlorpropamide,格列本脲（glibenclamide，优降糖)、 格列吡嗪（glipizide）、 格列美脲（

12、glimepiride,格列齐特（gliclazipe，达美康,共同的结构：苯磺酰脲,一代,二代,三代,1、药理作用及机制,降血糖：正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人有效,机制： 作用于胰岛细胞膜磺酰脲受体，刺激胰岛细胞释放胰岛素,RIK(ATP)电压依赖性Ca2+ Ca2+进入细胞内触发Ins释放,RIK(ATP)电压依赖性Ca2+ Ca2+进入细胞内触发Ins释放,磺酰脲类作用机制,SU + SU-R 阻滞ATP敏感的钾通道 钾离子外流减少 细胞膜去极化 电压依赖性钙通道开放 钙离子内流 触发胞吐作用与Ins释放,降低血清糖原水平；抑制胰岛细胞分泌 胰高血糖素,作用于靶器官，提高靶细胞对胰岛素

13、的敏 感性,增加靶细胞膜上胰岛素受体数目与亲和力,磺酰脲类降糖机制,对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用 这是促进ADH分泌和增强其作用的结果,对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类具有使血小板黏附力减弱，纤溶酶原合成增加,2、临床应用,糖尿病 用于胰岛功能尚存的NIDDM 且单用饮食控制无效者,尿崩症 仅氯磺丙脲,3、不良反应,皮肤过敏，胃肠道反应（常见） 肝损害（氯磺丙脲多见） 造血系统损害：粒C减少 大剂量氯磺丙脲CNS症状 持久性的低血糖症：较严重,氯磺丙脲较易引起不良反应； 尤老人及肝、肾功能不良者易发生,二、双胍类,甲福明（metformin,二甲双胍，降糖片,苯乙福明（ph

14、enformine,苯乙双胍，降糖灵,基本结构：双胍,1、药理作用及机制,对正常人几乎无降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖,可能机制：促进脂肪组织对G的摄取和利用,增加组织中G的无氧酵解,妨碍G在肠道吸收及糖原异生,抑制胰高血糖素的释放,3、不良反应 发生率高、少用 消化道症状 低血糖反应 酮尿或乳酸血症（可危及生命） 由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多,2、应用 轻症，尤用于肥胖者，单用饮食控制无效者,三、胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗及胰岛细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题。 胰岛素抵抗有获得性和遗传性两种。 1型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失； 2型糖

15、尿病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。 胰岛素增敏剂包括：噻唑烷二酮类、 3肾上腺素受体激动剂、脂肪酸代谢干扰剂等,一）噻唑烷二酮类化合物 (thiazolidinediones，TZD) （也称格列酮类化合物,罗格列酮（rosiglitazone)、环格列酮（ciglitazone),吡格列酮（pioglitazone)、恩格列酮（englitazone,为含有2，4-二酮 噻唑烷结构的化合物,曲格列酮（troglitazone,新型治疗糖尿病药物， 目前为研究热点。显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱， 对型糖尿病及其心血管并发症效果好,包括,增加肌肉和脂肪组

16、织对Ins的敏感性而发挥降血糖功能,药理作用及机制,1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖,2、改善脂肪代谢紊乱,3、改善高血压,4、对 型糖尿病血管并发症的防治 抗动脉粥样硬化 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,5、改善胰岛细胞功能,临床应用 主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和型糖尿病,不良反应,较安全，低血糖发生率低 嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮有肝毒性,二）其他胰岛素增敏剂,1、脂肪酸代谢干扰剂,抑制脂肪酸氧化代谢的药物 游离脂肪酸：可造成葡萄糖氧化减弱、糖原异生增加；可通过葡萄糖-脂肪酸循环而抑制外周组织对葡萄糖的利用促使糖尿病患者血糖升高，加剧胰岛素抵抗。 代

17、表药：依托莫司（etomoxir) 通过抑制肉碱脂酰转移酶1而明显减少2型糖尿病患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。 对1、2型糖尿病均有效,2、 3肾上腺素受体激动剂,3 R主要存在于脂肪细胞上，激动后可刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加机体对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖分解和代谢。 激动剂分为苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺 主要化合物有：BTA-243,trecadrine,BRL26830A, SR586511A,Ro40-2418等,BTA-243,是目前选择性最强的3 R激动剂； 明显减少体内白色脂肪组织，显著降低肥胖动物的体重和脂肪含量；提高机体葡萄糖

18、耐受量；降低血清胰岛素水平；增加脂肪组织的胰岛素受体数量；改善高血糖及高胰岛素血症。 临床用于治疗2型糖尿病和肥胖症,四、-葡萄糖苷酶抑制药,阿卡波糖（acarbose )、伏格列波糖（voglibose )、米格列醇（miglitol,碳水化合物,多糖酶、双糖酶,肠道,寡糖、双糖,葡萄糖苷酶,小肠上皮刷状缘,葡萄糖、单糖,四、其他类,用于轻症糖尿病，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。可单用或合用。 单用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖,瑞格列奈,促胰岛素分泌剂，可模仿胰岛素的生理性分泌,餐时血糖调节剂,主要适用于型糖尿病患者，老年糖尿病患者、糖尿病肾病者及磺酰脲类过敏者可用,五、促

19、胰岛素分泌药,代表药：瑞格列奈(repaglinide) 、那格列奈(nateglinide,六、醛糖还原酶抑制剂,葡萄糖,山梨醇,D-果糖,醛糖还原酶是聚醇代谢通路的关键限速酶,在易感组织堆积形成高渗造成病变,认为糖尿病的多种并发症与长期醛糖还原酶活性增高有关,醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而预防和延缓糖尿病并发症的发生。 特点：无降糖作用，但可防止并发症,代表药：依帕司他(epalrestat,该药口服2050mg/kg可改善糖尿病病人尾部神经和坐骨神经的传导速度，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。 可有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状,1、

20、Ins降解抑制剂,氯喹及羟基氯喹，可改善糖尿病患者的血糖、血脂和胰岛素水平，短期服用可见效 主要通过抑制胰岛素酶活性及抑制胰岛素细胞外途径的降解，而改善胰岛素抵抗，降低高血糖及高胰岛素血症,2、钒,钒酸盐、钒氧化物、有机钒等,降血糖，降血脂。 、型糖尿病患者均适用，对高血压也有一定疗效,七、其他,第三节 其他新型降血糖药,一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道L细胞分泌， 其主要药理作用为： 作用于胰岛B细胞，使Ins的合成和分泌增加； 增加胰岛B细胞数量； 抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素； 促进胰岛D细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲与摄食； 延缓胃内容物排空,GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降解而失活，t1/22min,自学,依克那肽,2006年上市，为长效GLP-1受体激动剂 能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖 尿病 适应症：采用二甲双胍、磺酰脲类或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。 主要为注射用药，通常在早餐和晚餐前给药，b.i.d,用于临床的