第3章-试验设计课件

1、第三章 实验设计,广东医学院公共卫生学院,第3章-试验设计,1,一、引言,科研的概念 科学研究。研究者根据特定的研究目的，制定完善的研究计划进行研究，揭示事物内部规律性的过程,科研的分类 实验研究 特点： 研究因素是研究者施加的干预因素 研究对象接受研究因素的种类和水平 由随机分配决定 调查研究 特点： 研究因素客观存在，非施加的干预因素 一般不能采用随机分配方法平衡混杂因 素的影响,第3章-试验设计,2,实验研究的分类,动物实验：动物或标本，一般持续时间不长（1年） 临床试验：患病人群，一般持续时间较长 社区干预试验：社区的正常人群，一般持续时间较长 难以随机分配。又称为半试验性研究 或准试

2、验性研究,实验设计的概念,是对实验研究所作的周密计划，包括资料收集、整理和分析全过程的计划和科学合理的安排,第3章-试验设计,3,二、实验设计的基本要素,处理因素 研究因素。研究者施加给受试对象的因素 非处理因素：混杂因素。受试对象本身所具 备的或其它可能影响实验结果 的因素 注意问题,抓住主要的处理因素 找出非处理因素 处理因素的标准化,第3章-试验设计,4,受试对象,动物：组间的种类、品系、年龄、体重、窝别 等一致 人,病人：临床试验；诊断明确、诊断标准一致 依从性好；组间的性别、年龄、病情 病程等一致 健康人：社区干预试验；依从性好；组间的 性别、年龄、民族、职业、文化程 度、经济状况等

3、一致,第3章-试验设计,5,实验效应,主要包括反映实验结果的指标 指标选择的三大原则： 客观性的定量指标 灵敏性高的指标 精确性好的指标,准确度：观察值与真值的接近程度，主 要受系统误差的影响 精密度：观察值与其均数的接近程度，主 要受随机误差的影响,第3章-试验设计,6,三、实验设计的基本原则,随机化原则,随机抽样：保证总体中每个个体都有同等的机 会被抽取作为样本 。 随机数字表 目的：保证样本的代表性 随机分配：保证样本中每个个体都有同等的机 会分配到实验组和对照组。随机排 列表和随机数字表。目的：提高组 间的均衡性,第3章-试验设计,7,对照原则 除了形态学观察和病例报道外，其它研究均应

4、设置对照组，以区分处理因素和非处理因素的效应。常用的对照方法有,空白对照：对照组不施加任何处理因素。临床 试验中除了一些能自愈的疾病或对 身体危害不大的疾病（感冒、近视 等），一般不常用,第3章-试验设计,8,安慰剂对照：假药对照。对照组采用一种无任 何药理作用，但外形或药物剂型 与实验药物完全一样的假药（安 慰剂 ，placebo ）。一般用于临 床药物试验，特别是效应指标受 心理作用影响较大时。保密工作 是实施的关键,第3章-试验设计,9,实验对照： 对照组和实验组的处理措施区别 在于：实验组加入有效成分，而 对照组则无，但加入与处理因素 有关的实验因素 标准对照： 用公认的有效药物、现有

5、的标准 方法或常规方法做对照. 临床常用 历史对照：用过去他人的研究结果作为对照 缺点：可比性难保证. 不常用,第3章-试验设计,10,自身对照：对照和实验在同一受试对象上进行 一般分为以下两种情况,不同的处理因素施加在同一受试对象的不同 部位 同一受试对象接受某种处理因素的前后对照 自身前后对照。缺点：容易受非处理因素的 混杂干扰。一般不宜单独使用，常需另外专 门设置一个对照组，特别是对于一些有自愈 倾向的疾病,第3章-试验设计,11,互相对照：几种处理因素的实验组互为对照 潜在对照：无需设置专门的对照组，但以往无 此类研究结果。一般属创新性研究,重复原则 指研究样本要有一定的数量，即在保证

6、研究 结果具有一定可靠性的前提下，应具备的最 少样本含量,第3章-试验设计,12,均衡原则 指实验组和对照组间非处理因素尽可能相同或相似。保证均衡原则的常用方法有,随机分组 配对设计 交叉设计 配伍组设计（随机区组设计,第3章-试验设计,13,四、实验设计的基本内容与步骤,建立研究假设,选题 科学性：科学依据 新颖性：创新点 实用性：解决当前社会存在的主要问题 可行性：人力、物力和财力是否充分 确定研究假设 主要问题 辅助问题,第3章-试验设计,14,明确研究范围,明确受试对象所组成的研究总体 确定适宜选入标准(eligibility criteria) 纳入标准( inclusion cri

7、teria ) 排除标准(exclusion criteria,确定处理因素,分清处理因素和非处理因素 处理因素应当标准化,第3章-试验设计,15,明确观察指标,观察指标选择的三大原则： 客观性的定量指标 灵敏性高的指标 精确性好的指标,确定误差和偏倚的控制措施 研究结果主要受以下几个方面的影响,处理因素的作用 各种误差的干扰（误差的概念及种类） 各种偏倚的干扰（偏倚的概念及种类,估计样本含量,第3章-试验设计,16,误差：泛指实测值与真值之差。分为两大类,随机误差：偶然误差。它是一类不恒定的、随 机变化的误差。不可避免，但随机 误差服从正态分布，可以用统计学 方法估计其大小,非系统误差：由于

8、研究者偶然的失误所造成的误 差，亦称为过失误差。可以避免 系统误差：实验过程中产生的一类恒定不变或者 是遵循一定的规律变化的误差。大多 是由实验仪器不准确引起的。一般情 况下不可避免,非随机误差,第3章-试验设计,17,误差：泛指实测值与真值之差。分为两大类,随机误差：偶然误差。它是一类不恒定的、随 机变化的误差。不可避免，但随机 误差服从正态分布，可以用统计学 方法估计其大小,非系统误差：由于研究者偶然的失误所造成的误 差，亦称为过失误差。可以避免 系统误差：实验过程中产生的一些误差，其值是 恒定不变的或者是遵循一定的规律变 化。一般情况下不可避免,非随机误差,第3章-试验设计,18,偏倚:

9、是指在实验中由于某些非实验因素的干扰 所形成的系统误差，歪曲了处理因素的真实效应。分为以下三大类,定义：由于纳入观察对象的方法不正确而产生的 偏倚。发生在设计阶段 控制措施,选择性偏倚(selection bias,正确拟定观察对象的纳入和排除标准 采用分层抽样的方法 正确设立对照 贯彻随机化原则,第3章-试验设计,19,定义：实验过程中对研究对象进行观察或测量而 造成的偏倚。发生在实施阶段 产生原因,测量性偏倚(measurement bias,沾染：对照组接受了实验组的处理措施，造成 实验组和对照组间差异缩小的假象 干扰：实验组接受了额外的措施 ( 非处理措施 ) 扩大了实验组和对照组之间

10、的差异 依从性差 失访 检查或诊断结果的不一致 观察记录的失误 心理因素的干扰,第3章-试验设计,20,控制措施,盲法 单盲法：仅受试对象不知道处理措施的内容 双盲法：实验操作者和受试对象均不知道谁接 受了处理措施 三盲法：实验操作者、受试对象和资料分析者 均不知道谁接受了处理措施 。道德问题 签定研究合同 检查受试对象的依从情况 定期检查实验记录 估计重复判断的一致性 (appa检验,第3章-试验设计,21,世界医学会早在1960就发表了赫尔辛基宣言（declaration of Helsinki）。1975年在日本东京1983年在意大利威尼斯、1989年在中国香港先后修订了3 次。其主要内

11、容为,盲法试验不应对病人造成任何损害或不应有的危险 患者知情 我国临床试验法律规定：试验前必须签定知情同意书（试验目的、试验方案、受试者的受益、承担的风险和义务,第3章-试验设计,22,一致性检验：appa检验,观察者内一致性：同一观察者对同一患者进行两 次以上观察作出判断的一致性 观察者间一致性：两个或多个观察者对同一对象 进行观察作出判断的一致性,一致性,appa检验统计量,PA 为实际一致率，Pe 为期望一致率，即由于偶然机会所造成的一致率，简称期望率,第3章-试验设计,23,appa值的意义,appa 在01之间, appa值越大, 说明一致性越好 若appa值0，说明一致性完全是由于

12、机遇造成 若appa 0.75，说明已取得相当满意的一致程度 若appa 0.4 ，说明一致程度不够理想,appa值的假设检验,第3章-试验设计,24,定义：在总结分析阶段，由于某些非处理因素与 处理因素同时并存，造成结果的偏倚。发 生在分析阶段 控制措施,混杂性偏倚(confounding bias,选择性偏倚的四种控制措施 配对设计 配伍组设计（随机区组设计） 交叉设计 标准化法 协方差分析 多因素分析,第3章-试验设计,25,五、样本含量的估计,估计样本含量的意义,样本含量太大，会造成人力、物力、财力和 时间的浪费，同时会引入太多的混杂因素 样本含量太小，会导致检验效能降低，出现 假阴性

13、结论 估计样本含量 是在保证研究结果具有一定 可靠性的前提下，确定最少的样本例数,第3章-试验设计,26,估计样本含量的方法,根据研究目的划分,假设检验的样本含量估计方法（具备的条件） 估计总体参数的样本含量估计方法（具备的条件,根据方法的特点划分,经验法：适用于证实性研究；国外文献 报道的 n+n10%=N 查表法 计算法,第3章-试验设计,27,假设检验的样本含量估计应具备的条件,假设检验的单、双侧：一般取双侧检验,型错误概率 的大小 越小，所需样本含量越 大，一般取=0.05,检验效能 (1- ) 的大小 1- 越大（ 即 越小），所需样本含量越 大， 一般取 1- =0.8（即 =0.

14、2）。要求 1-0.75,两总体均数或率的差值 越大，所需样本含量越小,第3章-试验设计,28,估计总体参数的样本含量估计应具备的条件,型错误概率 的大小 越小，所需样本含量越 大 一般取=0.05,样本均数与总体均数或样本率与总体率 的差值 越大，所需样本含量越小,第3章-试验设计,29,常用的假设检验样本含量估计方法,成组设计的两样本均数的比较,上式中，N 为两组总的样本含量 u 有单双侧之分，u只取单侧 为总体标准差 为两总体均数的差值 例 13.5 例 13.6,第3章-试验设计,30,获得总体标准差 的两种途径,查文献：若同时有几个值可参考，取最大值 预试验,获得两总体均数的差值 的

15、两种途径,用专业上认为有意义的差值作为 的估计值 临床上平均舒张压的差值0.67 kpa (5mmHg) 白细胞数平均差值0.5109个/L (500个/mm3) 采用 0.25 倍或 0.5 倍的 作为 的估计值 =0.25 或 =0.5,第3章-试验设计,31,配对设计和交叉设计的两样本均数的比较,上式中，N 为观察对子数 d 为差值的总体标准差（一般由 预试验获得） 其它同前 例 13.7,第3章-试验设计,32,样本均数与总体均数的比较,上式中的符号同前 例 13.8,第3章-试验设计,33,成组设计的两样本率的比较,上式中，N 为两组总的样本含量 c 为两组的合并率 c =(1 +

16、2)/2 为两总体率的差值 (= 1 - 2) 其它同前 例 13.9,第3章-试验设计,34,获得总体率c 的三种途径,查文献 预实验,一般为专业上认为有意义的差值,第3章-试验设计,35,例 13.10,样本含量相等时 样本含量不等时,第3章-试验设计,36,配对设计的两样本率的比较,例 13.11,第3章-试验设计,37,常用的估计总体参数的样本含量估计方法,估计总体均数,上式中，N 为所需样本含量 为样本均数与总体均数的差值 一般为研究者指定的调查容许误差 例 13.12,第3章-试验设计,38,估计总体率,上式中，N 为所需样本含量 u 有单双侧之分 为总体率 为样本率与总体率的差值

17、 例 13.13,第3章-试验设计,39,获得总体率 的三种途径,查文献：若同时有几个值可参考 取最接近0.5者 预调查 直接用0.5 作为的估计值,一般为研究者指定的调查容许误差,第3章-试验设计,40,六、常用的实验设计方法,成组设计（完全随机设计） 概念：受试对象被随机分配到各个处理组,若有一个处理组为对照组，又称为随机对照 实验 ( randomized control trial，RCT ) 若未遵循随机分配原则，则称为准随机对照 实验 或半随机对照实验 ( quasi-randomized control trial，QCT,第3章-试验设计,41,随机分配的常用统计学工具表 随机

18、排列表：随机分配后各组例数相等，但 仅能用于随机分配 随机数字表：随机分配后各组例数可能不等 往往需要重新调整;既可用于随 机分配，也可用于随机抽样 由于各组例数相等时检验效能较高，故首选 随机排列表。但一般统计学参考书上仅提供 n20 时的随机排列表，限制了其应用,第3章-试验设计,42,成组设计举例 利用随机排列表进行随机分配 随机分为两组：例13.1 随机分为多组：例13.2 利用随机数字表进行随机分配 随机分为两组 随机分为多组,第3章-试验设计,43,成组设计的优缺点 优点 设计简便易行，应用范围广泛 个别数据缺失时，对统计方法的选择 和统计分析结果影响不大 缺点 只能分析单个因素（

19、处理组别）的效应 检验效能相对较低,第3章-试验设计,44,配对设计 概念(异源配对): 先将受试对象按一定条件配 成对子,然后将每对受试对象 随机分配到两个处理组 配对条件(异源配对) 动物实验中，将同种属、同窝别、同性别 同体重作为配对条件 人群试验中，将性别、年龄、体重、文化 程度、职业等相同作为配对条件 配对条件一般不超过4个，不能做到相同时应 尽量做到相近（如年龄5岁，体重10kg,第3章-试验设计,45,配对设计的分类 同源配对（自身配对） 处理前后的自身配对：容易受非处理因素的 影响，一般不宜单独使用，常需要专门另外 设置一个对照组，特别是对于能自愈的疾病 同体不同部位的自身配对：不同部位的实验 结果可能会互相影响，使分析结果发生偏倚 异源配对 需要先确定配对条件，然后随机分配,第3章-试验设计,46,配对设计举例 配对设计的优缺点 优点 组间的均衡性增大 节约样本含量 缺点 实际工作中配对条件较多时实