房颤卒中的预防

1、房颤卒中的预防,中山大学附属第一医院 陶玉倩,病例,患者女，61岁，因反复右侧肢体无力2月加重3天入院。2月前患者右侧肢体无力，时间530min，反复多次，1个半月前右侧肢体无力呈持续性，当地头MR显示左额叶多发缺血灶及梗塞灶，MRA脑动脉未见异常，DSA：颈部及脑部血管未见异常。患者血压、血脂、血糖、HCY、血管炎指标正常，心电图正常。按脑梗死治疗后可以行走出院，一直口服阿司匹林,3天前右侧肢体无力入院。血压心率正常，心电图正常，但24h心电图见阵发房颤， 心脏超声正常。按脑梗塞治疗，1周后停用阿司匹林改为华法令治疗，患者右下肢可行走的，右上肢肌力3级出院。出院后一直服用华法令2年无再发肢体

2、无力,问题,1、为什么用了阿司匹林还出现脑梗塞？ 2、心电图正常可排除心源性脑栓塞？ 3、如何预防房颤卒中？ 4、如何抗凝治疗,房颤所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20,卒中分类,1. Song S, et al. Stroke Res Treat. 2012; 2012; 735097. 2. Kelley RE, Minagar A. South Med J. 2003; 96(4): 343-9 3. Go AS. Am J Geriatr Cardiol. 2005; 14(2): 56-61,心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一,Albers GW, et al. Chest. 2

3、001 Jan;119(1 Suppl):300S-320S,2001年 CHEST 回顾,85%的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20,我国每年由房颤导致的卒中患者约23.7万例,1. Li Y, et al. Biomed Environ Sci. 2013; 26(9): 709-716 2. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1449-57. 3. Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1568-76,526万 房颤患者,4500例/10万 房颤患者发生卒中,23.7万

4、 房颤相关性卒中患者,不明原因的脑卒中患者，临床上诊断NVAF的首选检查,Holter监测,事件记录,住院患者心电图遥测,心电图,长期的持续监测更有助于发现NVAF患者,CEM：持续床边监测；aCEM：自动持续床边监测，aCEM和CEM监测的时间24小时,Rizos T, et al. Stroke. 2012;43:2689-2694,P0.001,P0.001 vs. 24小时 Holter,左颈总动脉,右颈总动脉,栓子,血栓（血凝块,左心房,右颈内动脉,影响大脑血供,房颤相关卒中的病理机制,1、/health/health-topics/to

5、pics/af/signs,栓子堵塞脑血管,对于大部分房颤患者，您最常使用的卒中二级预防方案是,A. 口服抗凝药物单药治疗 B. 抗血小板药物单药治疗 C. 双重抗血小板治疗 D. 抗凝+抗血小板药物联合,房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机存在差异,Hart RG, et al. Cerebrovasc Dis. 2000 Jan-Feb;10(1):39-43,细胞因素为主 (如血小板,血栓栓塞并发症 心源性卒中 其他系统栓塞,动脉粥样硬化血栓形成 非心源性卒中 心肌梗死,房颤,血浆因素为主 (如凝血因子,联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林,P=0.02,P=0.06,

6、已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。 2. Xu G, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:117120,3.7倍,1.4倍,南京卒中登记项目,未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍,阿司匹林预防房颤相关脑卒中的疗效有限,Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67,研究，发表年,抗血小板药物较安慰剂或对照组,阿司匹林相关研究(n=7,AFASAK I, 1989(2);1990(3) SPAF I, 1991(5) EAFT, 1993(8) ESPS II

7、, 1997(13) LASAF, 1997(17) 每天 隔天 UK-TIA, 1999(18) 300 mg/天 1200 mg/天 JAST, 2006(26,误差范围 = 95% 置信区间; 所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR,华法林更优,安慰剂更优,华法林降低房颤患者的卒中风险达64,5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67,华法林较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险达38,误差范围 = 95%置信区间; *P0.2 同质性; 所有脑卒中（缺血性和出血性）的相对风险降幅(RRR,Hart R

8、G et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67,P=0.0003,P=0.001,华法林较阿司匹林+氯吡格雷降低了房颤相关脑卒中风险达41,伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治疗(N=3335)。 主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点,Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-1912,30,41,与口服抗凝药物

9、单药治疗相比，抗凝+抗板的双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出血风险,Hansen ML, et al. Arch Intern Med. 2010 Sep 13;170(16):1433-41,HR(95%CI,华法林单药治疗 阿司匹林单药治疗 氯吡格雷单药治疗 阿司匹林+氯吡格雷 华法林+阿司匹林 华法林+氯吡格雷 三联治疗,1参考 0.93(0.88-0.98) 1.06(0.87-1.29) 1.66(1.34-2.04) 1.83(1.72-1.96) 3.08(2.32-3.91) 3.70(2.89-4.76,HR(95%CI,非致死性(n=12191)和致死性(n=1381)

10、出血与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比,HR(95%CI,华法林单药治疗 阿司匹林单药治疗 氯吡格雷单药治疗 阿司匹林+氯吡格雷 华法林+阿司匹林 华法林+氯吡格雷 三联治疗,1参考 1.83(1.73-1.94) 1.86(1.52-2.27) 1.56(1.17-2.10) 1.27(1.14-1.40) 0.70(0.35-1.40) 1.45(0.84-2.52,HR(95%CI,非致死性(n=9785)和致死性(n=3537)缺血性卒中与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比,指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗,注. ESC：Eur

11、opean Society Of Cardiology 欧洲心脏病学会； AHA：American Heart Association 美国心脏协会； ACC：American College Of Cardiology 美国心脏病学会； HRS：The Heart Rhythm Society 美国心律协会,抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石,2014 ASA 卒中/TIA 二级预防指南,2014 中国缺血性卒中 /TIA二级预防指南,2012 ESC 房颤管理指南,2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南,那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢,中国多中心(62家医院)前

12、瞻性的注册研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明确的房颤病史，在这些合并房颤的卒中患者中，抗凝药的总体使用率仅为20%。 在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10,中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为10%左右,Gao Q, et al. Int J Stroke. 2013 Apr;8(3):150-4,A. 7天 B. 14天 C. 1个月 D. 3个月,对于大多数NVAF患者，启动口服抗凝药物的最佳治疗时机,指南推荐的启动口服抗凝药物治疗的时机,Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;4

13、5(7)2160-236,大部分卒中或TIA的房颤患者在出现神经症状14天后启动口服抗凝药物治疗是合理的 (证据等级IIa; 证据级别B). (新推荐) 存在高风险出血时(如大面积梗死、出血性转化的早期影像、未控制的高血压或出血倾向)，延迟启动口服抗凝药物治疗超过14天是合理的(证据等级IIa; 证据级别B). (新推荐,2015 欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12原则房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案,H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507,2015中国房颤卒中预防规范,房颤脑卒中急性期不抗凝，可用阿司

14、匹林每日150300mg，建议出现神经功能症状14d内给予抗凝 复发性心源性栓塞风险高者，个体评估小的脑卒中或无脑出血，先用低分子肝素，2周后华法林,为什么不卒中后马上抗凝,出血性转化：卒中后14d，1545% 抗凝不优于阿司匹林 出血风险高,房颤卒中二级预防更应关注获益和风险的平衡,Circulation. 2013; 127: 1916-26. Charidimou A, et al. Front Neurol. 2012 Sep 19;3:133. eCollection 2012,出血,未来 缺血性卒中,风险 vs 获益评估,个体化抗栓治疗策略,选择治疗药物：安全-有效 ,HAS-BL

15、ED评分,高血压H 肾功能或肝功能异常A 卒中史S 出血B 不稳定INR L 高龄（65岁）E 药物或酒精D 共9分，02分低风险，3分高危,如何评估房颤患者的卒中复发风险,CHADS2、CHA2DS2-VASc2分，高危，抗凝 目的：预测初发卒中风险及复发卒中,抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,静脉间接Xa抑制剂,口服IIa 抑制剂,口服Xa 抑制剂,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa

16、,Va,IIa,Xa,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗凝药物的治疗靶点,直接凝血酶抑制剂,直接Xa因子抑制剂,目前临床常用抗凝药物,传统口服抗凝药华法林通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,华法林,起效：慢，24周达标 用法：13mg，35d测INR,目标23，稳定后1月测INR1次，合用对华法林作用的药物或肝肾血液疾病时，增加检查频率。 优点：抗凝效果好，费用低，有明确的检测指标INR，有拮抗剂（维生素K,INR控制不佳导致血栓和出血风险增加,INR控制良好：INR在2.0-3

17、.0之间的时间比60%；INR控制不佳： INR在2.0-3.0之间的时间比60,INR2时血栓事件风险增加6倍以上,INR3时大出血事件风险增加超过50,Nelson WW, et al. Int J Clin Pharm (2015) 37:5359,中国人非瓣膜病房颤患者应用华法林抗凝INR维持在2.0-3.0是安全有效的,胡大一. 等. 中华内科杂志. 2006; 45(10): 800-803,CNSR研究：至少55.2%华法林治疗者未达INR治疗范围,总计纳入11,080例初发缺血性卒中/TIA的患者，旨在调查华法林在中国人群中的使用现状及原因分析,JStrokeCerebrova

18、sc Dis.2014 May-Jun;23(5):1157-63,华法林局限性,传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用,新型口服抗凝药物分类,Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂,：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物,2014年AHA/ASA卒中指南 2014 中国缺血性脑卒中/TIA指南,2014年AHA/ASA卒中二级预防指南,2014 中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南,Kernan WN, et al. Stroke.2014Jul;45(7):2160-236. 中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273,新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物

19、，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班，选择何种药物应考虑个体化因素,NOACs的作用机制比较,Bates S, Weitz J. Br J Haematol 2006;134(1):3-19,NOAC在亚洲房颤患者中的颅内出血比较,Lip GY, et al. Int J Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54,颅内出血,NOAC在亚洲房颤患者中的总体出血比较,Lip GY, et al. Int J Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54,总体出血,NOACs无需常规监测凝血指标,Europace. 2012Oct;14(1

20、0):1385-413. Europace. (2013) 15, 625651,达比加群酯的推荐剂量,达比加群的治疗剂量,达比加群禁用于重度肾功能损害的患者(CrCl 30 mL/min) 中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.中华心血管病杂志.2014；42（3）：188-192,150 mg BID,110 mg BID,建议用于年龄80岁的患者,150 mg BID 或者110 mg BID,根据血栓栓塞风险和出血风险评估采用个体化剂量 110mg BID可考虑用于: 超过75岁的患者 中度肾功能损害的患者 接受强效P-gp抑制剂或抗血小板药物联合治疗的患者 有消化道出血史

21、,建议根据患者特点采用个体化的剂量,ESC房颤指南和达比加群中国专家临床应用建议： HAS-BLED评分3分时使用110 mg BID,达比加群与INR,达比加群浓度与PT呈直线相关，但在临床相关剂量范围内缺乏敏感性 达比加群超过治疗范围浓度时，INR仅升高至2.0 有报道显示便携式INR即时检测（Point-of-care）值可出现假性升高,1. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595; 2. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:11161127；3. van Ryn J et al. Am J

22、 Med 2011, in press,治疗浓度范围,不建议检测INR,INR正常范围：0.9-1.2,达比加群与活化部分凝血活酶时间（APTT,达比加群浓度与APTT呈曲线关系 当血浆浓度200 ng/mL时，APTT检测的敏感性降低，只能作为半定量检测,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,3.6,0.9,3.0,2.4,1.8,1.2,0,1000,800,600,400,200,达比加群血浆浓度 (ng/mL,APTT（倍,2.7,2.1,1.5,900,700,500,300,100,Multiple dosey = 0.86 +

23、0.06873* x1/2r2 = 0.8514,3.3,多次给药,治疗浓度范围,达比加群与凝血酶时间（TT,TT与达比加群浓度呈直线相关，高度敏感 达比加群酯日剂量300mg在健康人中可使TT延长达14倍 当血浆浓度600 ng/mL时，TT通常会超过血凝度测量器可测量范围的上限，也只能作为定性检测,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,多次给药,治疗浓度范围,紧急情况下推荐的半定量检测,Thromb Haemost 2010;103:111627,正常TT值 = 不存在达比加群临床相关的抗凝效应 不同的实验室检测值可存在显著的变异性,TT

24、,APTT,正常APTT值=不存在达比加群临床相关的抗凝效应 服用150mg BID时预期的谷浓度APTT最多延长1.5倍 谷浓度时延长2倍以上 出血风险升高 手术后头2-3天可能出现假性延长 可受肝素及其衍生物影响而延长,NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂,维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征,出血并发症处理,H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507,药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险,VKAs,达比加群,注射用 抗凝药物,达比加群,阿司匹林/氯吡格雷,达比加群,治疗期抗凝方案转

25、换：其他转换为达比加群,达比加群,华法林,达比加群,注射用 抗凝药物,达比加群,NOACs,如何从利伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs,治疗期抗凝方案转换：达比加群酯转换为其他,达比加群与肾功能,循环中的达比加群80%经肾脏排泄 避免在CrCl30ml/min的患者中用药 开始治疗前应使用Cockcroft-Gault公式计算CrCl 治疗中监测肾功能,CrCl = 肌酐清除率 Pradaxa: EU SmPC, 2013,140-年龄(岁)体重(公斤) 血清肌酐(mg/dl)72,老年与肾功能不全患者,年龄75岁，110 mg、2次d 中度肾功能不全(CrCI 3050 mlmin)，

26、110 mg、2次d 重度肾功能不全(CrCI30 mlmin) 禁忌,遗漏服药,患者不慎遗漏服药，如果距下次用药时间大于6 h，仍能服用达比加群酯漏服的剂量 如果距下次用药不足6 h，直接服用下一次剂量。不必因补充漏服剂量，而使用双倍剂量药物,消化道不良反应的处理,RELY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组，消化不良症状常为暂时性，且程度较轻 下列方法以减少消化道症状 如以整杯水服下、与食物同时服用(可延缓血药浓度上升)等 发生消化道症状，可依据临床常规对症处理，例如用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗,药物相互作用,达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，与临床上大多数药物

27、没有相互作用 非甾体消炎药：长期使用会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50，应谨慎使用 达比加群是外流转运体P-gp的底物，联合应用P-gP抑制剂、诱导剂或其他影响P-gP的药物时会出现药代动力学相互作用：酮康唑、胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和克拉霉素增加其血药峰浓度，利福平、卡马西平或苯妥英等降低其血药浓度,利伐沙班预防房颤患者卒中再发的常规剂量是20mg QD, 对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次,利伐沙班说明书,以下情况，可考虑服用15mg QD, 对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次,中度肾功能不

28、全 （CrCl 30-49ml/min,低体重 （60mg,高龄 （75岁,利伐沙班说明书,利伐沙班的体内代谢及清除途径,利伐沙班用药剂量中，大约1/3以活性药物原型的形式直接从肾脏排泄 2/3经历肝脏代谢分解 50% 通过肾脏排出 50% 通过粪便途径排出,Rivaroxaban SmPC; Kreutz R. Fundam Clin Pharmacol. 2012;26(1):2732,利伐沙班的清除及无活性代谢物的排泄途径,明确利伐沙班与药物相互作用影响,红色 - 禁用； 黄色 - 可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影 无相关数据；NA：无相关数据,H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507,利伐沙班一般无需监测凝血指标,NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整 在以下情况下需要凝血指标化验