急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景

1、急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景,北京大学第三医院 樊东升 北京 2008. 11. 27,国内7城市和21省农村神经病流行病调查结果显示,中国脑血管病防治指南,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,中国脑血管病防治指南,每年新发脑卒中200万人，死于脑血管疾病150万人。 全国每年用于治疗脑血管的费用100亿元以上，加上间接经济损失超过200亿元,美国每年用于治疗脑血管的直接费用28亿美元,脑卒中病人,TIME is BRAIN,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗, P0.01,卒中的急性期治疗,临床疗效肯

2、定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗, P0.05,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,rtPA ) 重组 组织型 纤溶酶原 激活剂,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,临床试验 Six large randomized trials on iv rtPA（静脉） European Coop. Acute Stroke Study (ECASS I and II) National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS Pt 1 and 2) ATLANTIS A and B have b

3、een performed in the 1990s ECASS I and ECASS II 6 hour 时间窗 NINDS 3 hour (90/180min) 时间窗,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,试验结果 3h时间窗NINDS 试验显示了统计学差异和研究主要终点的阳性作用 增加 13%无严重残障的病人生存 26% vs 39% 但ECASS I 和ECASS II主要研究终点未显示差异，仅提示6h时间窗内非依赖病人增加的趋势 增加 8%非依赖生存病人（ECASS II） 46% vs 54,Patients (%) with mRS 0,1,NINDS rt-PA 试验：Prima

4、ry Outcome （24 hrs,NS, patients 4 pt improvement in NIHSS,39,47,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验： Primary Outcome （3 mos,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验： 死亡率（90天,Days after Randomization,Death (# of patients,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亚组分析：早期 CT 征象, patients with good

5、outcome (Rankin 0,1) at 3 months,Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA Study:亚组分析：卒中类型,Favorable outcome (%) at 3 months,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亚组分析：年龄因素,Age,Favorable Outcome (,Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA 试验： 长期预后：NIHSS随访结果（1 year,Days after Randomization,Death (% of patie

6、nts,Kwiatkowski et al., NEJM, 1999;340:1781-7,NINDS rt-PA Study:长期预后：死亡率随访 (1 year,NINDS rt-PA 试验： 36小时内发生 ICH, patients with ICH,6.4,0.6,4.5,2.9,NEJM 1995; 333:1581-1587,rtPA 静脉溶栓治疗：风险,症状性颅内出血 脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h） 脑实质出血多见于大面积脑梗死 3h 时间窗：症状性出血的百分率 PlacebortPA相差 1.1%5.8%+4.7% 死亡率 虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加

7、 3h tw 21.0%18.0%-3,22 例症状性脑出血 Placebo group 2例 rt-PA治疗后易发ICH的亚组因素 ,NINDS rt-PA Study: 脑出血,NIHSS,Hemorrhage (,NINDS rt-PA Study:脑出血的临床预示因子：多因素分析结果,NIHSS,Early CT signs,Stroke, 1997;28:2109-18,对溶栓治疗合并脑出血的认识,并发脑出血的原因有以下几点： 溶栓治疗时间超过了个体的治疗时间窗； 患者血压过高，出现渗血和血肿； 凝血机制欠佳，溶栓治疗前已用肝素类抗凝剂，影响血小板和纤维蛋白的药物；有CAA基础,rt

8、PA- 临床许可情况,3h 时间窗、静脉rtPA溶栓治疗急性脑梗死 基于NINDS试验，meta-analyses 0.9 mg/kg bw，10% bolus，1 h infusion US 1996 Europe, 中国最终许可 2002 印度 2004,ECASS I：620 病人 rt-PA （1.1 mg/kg） vs. 安慰剂 治疗窗： 6 hours 90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scale rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ECASS II： 800 病人 rt-PA（0.9 mg/kg）vs. 安慰剂 治疗窗：6 hours 90 days

9、 改良Rankin Scale 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ATLANTIS ：613 病人 rt-PA（0.9 mg/kg） vs. 安慰剂 治疗窗：3-5 hours 90 days NIHSS 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异,rt-PA试验的治疗剂量和时间窗,Hacke et al., JAMA. 1995;274:1017-1025,Hacke et al., Lancet. 1998;352:1245-1251,Clark et al., JAMA. 1999;282:2019-2026,Hacke W for The ATLANTIS, ECASS and NIND

10、S Investigators, Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析方法： 单因素分析 ECASS I、II；NINDS Pt 1、2；和ATLANTIS A、B的所有病人 2775 病人 分析的设想 治疗作用的时间依赖性 分析的终点 预后: 痊愈或 mRS 0、1（良好预后,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析结果（按90 分钟分段分析） adjusted unadjusted Time Interval (min) N OR (95%CI) OR (

11、95%CI) 0-903112.81（1.75-4.50）1.96（1.30-2.95） 91-1806171.55（1.12-2.15）1.65（1.23-2.22） 181-2708011.40（1.05-1.85）1.34（1.04-172） 271-36010461.15（0.90-1.47）1.04（0.84-1.29,Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,mRS 0-1 at day 90; Adjusted odds ratio with

12、 95 % CI by stroke onset to treatment time (OTT,Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,Global Outcome（mRS 0-1， Barthel Index 95-100，NIHSS 0-1）Day 90 Adjusted Odds Ratio with 95% Confidence Interval N = 2

13、775,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,治疗时间窗与 有效性,汇萃研究结果 强烈提示了治疗时间对预后的影响 同时也提示了延长治疗窗到4.5小时仍有效 如何在3 h治疗窗中发挥更大作用？ 选择溶栓病人的问题,WH 2 0 0 4,静脉溶栓：病人的选择,3h 治疗时间窗内的选择 不是一定有益 超过 3h治疗时间窗的选择 不是一定无益,病理生理学治疗窗半暗带检测（Mismatch 观念,静脉溶栓：病人的选择,选择超过 3h治疗时间窗 立足于辅助检查的结果 病理生理学治疗窗 MRI 不匹配现象（mismatch）等 益处： 为安全地溶栓治疗，值

14、得花费时间做相应的检查 能为更多病人提供有效的溶栓,rt-PA溶栓治疗的临床现状,美国现状 虽Grade I 证据推荐，不足 4% 卒中接受 rt-PA 溶栓 怀疑、恐惧出血、不适当的补偿 少数研究中心，溶栓比例达到 15% 特别的关注和病人筛选（专门研究或卒中单元） 有的中心约 100 例/年,奥地利急性卒中单元Steiner等报告两年来收治的2313例卒中患者，其中94例接受溶栓治疗，溶栓率达4.1% 我国没有报道，估计不到0.5,300例急性脑卒中患者就诊情况调查： 2h 内就诊111例，占37% 5h 内就诊152例，占51% 24h 内就诊211例，占70,傅瑜, 樊东升等, 北京大

15、学学报, 2003,Clinical Guidelines,rt-PA 应用与 3h治疗时间窗 class A recommendation by the AHA and the AAN rt-PA 超过 3h治疗时间窗: 未确定? EUSI recommendations 3h time window（ level 1） 3-6h time window （level 2,EUSI Recommendations I.V. rtPA（0.9 mg/kg；max 90 mg，10% bolus，followed by 60 min infusion） 推荐应用于 3h 起病病人（Level I

16、），并符合适应症 I.V. rtPA 不能应用在不清楚起病时间的病人,溶栓治疗试验的其它结果,中国尿激酶试验（Chinese UK-trial） 日本rtPA试验（J-ACT,Chinese UK-Trial,Design 3 arm, placebo, 0-6h, randomized trial; ITT? Dosages: A 1.5 MU UK; B 1.0MU UK; C Placebo Endpoints: Efficacy ESS, BI, mRS Safety: sympt PH; Mortality Patients 155/ 162/148; 100 centers Res

17、ultsABC p sPH4,5%3.152.0% ESS 90 d 90 47% 43% 38%.03 Chen et al: UK in Acute infarction; Chin J Neurol 2000,Possible problems include: No international publication or presentation High center drop out after sPHs ITT? No predefined efficacy endpoints Patient numbers,rt-PA静脉溶栓治疗已被全世界40国家批准 但是，在日本未获批准临

18、床应用 前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究 采用NINDS试验标准 0.6mg/kg（最大剂量60mg） 10%推注、90%静脉滴注，60分钟 观察终点 有效性:3个月良好预后（mRS=0-1） 安全性：治疗36小时的s-ICH比例,日本rt-PA静脉溶栓临床试验,3个月预后评价,Modified Rankin Scale,Barthel Index,NIHSS,治疗后36小时的ICH发生率,造成脑梗死的主要因素除动脉内血栓或栓子的阻塞外，还可能和局部低灌流有关。前者可以用溶栓治疗，后者则不宜选择溶栓,治疗时间窗最根本的治疗是恢复血流，挽救走向死亡的半暗带，最大限度缩小梗死的范围。新近研究指

19、出，半暗带的存在受体温、血压、血糖、侧枝循环及个体缺血组织等多种因素的影响,急性缺血性脑卒中药物治疗途径 超早期溶栓 神经保护,在急性缺血性脑卒中治疗中，阻止缺血引起脑组织的一系列病理生理及生化反应，通过干扰缺血瀑布反应的相应环节，从而延长缺血神经元存活时间的各种药物或措施。 神经保护措施 神经保护药物,钙离子内流,兴奋性氨基酸,神经元去极化,NMDA/AMPA-R 代谢性谷氨酸-R 电压依赖性钙通道,进入细胞,蛋白酶、脂酶、 各种激酶、核酸酶 以及NO合成酶,自身稳定功能失调 细胞骨架、线粒体 细胞膜破坏,自由基形成 NO合成,钙离子内流,兴奋性氨基酸,神经元去极化,NMDA/AMPA-R

20、代谢性谷氨酸-R 电压依赖性钙通道,进入细胞,蛋白酶、脂酶、 各种激酶、核酸酶 以及NO合成酶,自身稳定功能失调 细胞骨架、线粒体 细胞膜破坏,自由基形成 NO合成,阻止钙内流,拮抗兴奋毒性,清除自由基,ADVANTAGE,可减少脑梗死面积 不引发出血，无溶栓、抗凝的出血并发症 用前无需进行详细病因鉴别，使早期治疗成为可能,1 离子通道调节剂 2 谷氨酸释放抑制剂 3 GABA受体激动剂 4 自由基清除剂 5 抗炎性制剂 6 其他,Edaravone通过日本/中国临床研究验证有效第一个在临床使用的神经元保护剂,第一个不影响纤溶系统的神经元保护剂,Edaravone,Edaravone，MCI-

21、186） 起病72小时之内， Edaravone 30mg/bid，14天 252例患者，125例治疗，125例安慰剂 2例患者脱落（SAH、DIC） 3月评估，mRS比较有显著性（p=0.0382,日本III期临床试验,临床疗效,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9 Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study a

22、t multicenters,Edaravone,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,Edaravone,Edaravone,EBM Reviews ：Edaravone From Cochrane Central Register of Controlled Trials,Imai K, et al. Combined treatment of hyperbaric oxygen and intravenous edaravone in acute embolic

23、stroke: a randomized-controlled trial, Stroke 34, 281, 2003. 2. The edaravone acute brain infarction Study group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction, Cerebrovascular Diseases, 15, 222-229, 2003. 3. Otomo E, et al. Clinical efficacy of a free radi

24、cal scavenger, MCI-186 on acute cerebral infarction - early phase II clinical trial, Therapeutic Research, 19,1311-1331, 1998,NXY-059, 一种自由基捕获剂，动物实验的研究显示在缺血发生4-8小时后仍能明显改善脑水肿和组织损伤，缩小梗死体积。2006年报道II期临床的第一阶段结果令人鼓舞,新近揭晓的III期试验最终结果证实无效. 试验中的3,306例急性缺血性脑卒中患者分为两组, NXY-059治疗组1588例, 安慰剂组1607例,在卒中6小时内静脉给药。采取的主

25、要终点事件是90天时改良Rankin量表上的神经失能评分. 疗效分析共包括了3,195例患者, 结果发现两组间病死率相同, 不良事件发生率相似, Rankin量表评分无差异(P=0.33). N Engl J Med 2007; 357:562-71,ASA科学报告 缺血性卒中早期治疗指南 美国心脏协会卒中专业委员会 Adams HP Jr (Chair); Adams RJ; Brott T; del Zoppo GJ; Furlan A; Goldstein LB; Grubb RL; Higashida R; Kidwell C; Kwiatkowski TG; Marler JR; H

26、ademenos GJ,结 论 这类制剂在临床前期未证实确有神经保护之前，还有许多工作要做。希望这类研究能证实神经保护剂能有效、安全地单独应用或联合其它治疗，如溶栓制剂等。 推 荐 虽然有些制剂从理论上有神经保护作用，但目前尚不推荐将此类药物用于急性缺血性卒中治疗(A级)。目前尚无适用于临床的此类药物,急性脑梗死rt-PA超早期溶栓与神经保护的联合治疗研究,中华神经科杂志 2008; 41(3):201-3,入选标准：发病 4.5 小时的急性颈内动脉系统的脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺损评分NIHSS为 25 分以下的非昏迷患者，年龄在1875岁之间并签署知情同意,SUBJECT

27、& METHODS,SUBJECT & METHODS,人口学资料 单纯溶栓组共44例，年龄17-84岁，平均61.5岁, 基线NIHSS2-24分，平均12.9分。 联合溶栓组共45例, 年龄27-85岁, 平均64.9岁, 基线NIHSS3-23分，平均12.5分,对照组 对照组-1：共81例，男48例(59.3%), 女性33例(40.7%)。年龄2492岁，平均65.8岁，基线NIHSS 3-26分，平均11.8分。 对照组-2：为美国国立神经疾病及脑卒中研究院(NINDS) rt-PA溶栓治疗组,SUBJECT & METHODS,单纯溶栓组： rt-PA静脉注射, 0.6mg/kg

28、体重, 最大量50mg. 其中10% 在1-2 min静脉推注, 剩余90%用微量泵静脉滴入, 时间为1h. 完成后即刻予羟乙基淀粉500ml静滴1次/日. 溶栓后24h开始给予氯吡格雷75mg, 口服1次/日. 其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗均可进行,SUBJECT & METHODS,联合治疗组： 在rt-PA静脉滴入同时开始给予依达拉奉(10mg/5ml) 每日2次, 共7天. 其余治疗要求同单纯溶栓组,SUBJECT & METHODS,主要评价指标为30天和90天的NIHSS和BI.评分由4名不参与治疗, 并经培训认证的临床医生负责. 按照一般共识, NIHSS在0-1为神经功能完全或基本恢复, BI为95-100为完全或基本自理,SUBJECT & METHODS,90天时溶栓组和对照组-1 NIHSS比较,RESULTS,90天时溶栓组和对照组-2 NIHSS比较,RESULTS,30天时联合依达拉奉 和单纯溶栓NIHSS比较,RESULTS,30天时联合依达拉奉治疗 和单纯溶栓BI的比较,RESULTS,RESULTS,90天时联合依达拉