动脉粥样斑块破裂进展炎症、信号转导与他汀参考PPT

1、动脉粥样斑块破裂进展（炎症、信号转导与他汀,21世纪-血管研究新世纪,21世纪 - 血管时代-心血管病根源 动脉粥样硬化-最常见血管性疾病 冠心病-危害最大的血管性疾病 慢性病变- 冠状动脉狭窄 急性病变-斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化与人类,重要性：无症状性动脉粥样硬化 病变十分常见 致病致残致死 复杂性：有关研究历史近百年， 但机制进展相对缓慢 生活相关性：发达患病率,动脉粥样硬化发病学说,传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说,动脉粥样硬化发病学说,新 学 说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染/炎症成因学说,正常动脉壁结构,Inflammation,Inflamma

2、tion,动脉粥样硬化的后果,血 管 重 构,动脉粥样硬化认识转变（1,定义：慢性、多发性、炎性、壁性病变 实质：血管壁、血流和血液有形成分， 单发/多发异常相互作用病理生理过程 进行性病变? 人为干预可使其消退 (Preventable and Reversible,泡沫细胞,脂质条纹,中层损伤,粥样斑块,纤维斑块,斑块破裂,非特异性炎症,炎症与斑块形成与破裂,第一个十年,第三个十年,第四个十年,炎症反应促进脂质聚积形成,Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374,炎症与动脉粥样硬化的发生,Preventable,Re

3、versible,动脉粥样硬化认识转变（2,动脉粥样硬化血管钙化 钙质被动沉积或退行性病变？ 血管钙化细胞有关的主动过程 心脏事件（急性冠脉综合征） 并非粥样斑块不断进展必然现象 主要原因：斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化认识转变（3,多病因学说的核心：内皮功能紊乱， oxLDL 是主要的致病因子 Ross理论：AS 发生与发展的每一环 节均与炎症有关 斑块慢性进展与斑块破裂有关 斑块快速进展与血栓形成有关,急性冠状动脉综合征,冠心病特殊疾病谱 不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制 粥样斑块破裂（本身无临床表现） 血管痉挛与血小板粘附、聚集 继发性血栓形成导致冠脉阻塞,斑块大小重要性,预测斑块破

4、裂发生的有效果指标是斑 块的组成与特征，而非斑块大小 临床尸检，50-70 %的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度50% 循征医学，药物干预-急性冠脉综合 征死亡率，未明显改善狭窄程度,粥样斑块破裂急性冠脉综合征 溶栓治疗缓解缺血与相应症状 PTCA治疗改善狭窄与相应症状,冠心病防治走向那里,冠心病防治走向那里,PTCA与溶栓不能改变斑块的生 物学特性，斑块不稳定及斑块破裂 的可能性仍然存在，事件仍可发生 病变：血管壁而非管腔 重点: 减少斑块形成 稳定斑块,动脉粥样硬化病变 脂 纹 纤维斑块 复合病变,粥样斑块形成的病理分期,动脉粥样硬化分期与临床,粥样斑块的组成,基本病损：粥样硬化斑块，即内

5、 膜表面隆起的斑块 斑块组成: 坏死的脂质核心+纤 维组织筑成的纤维帽,粥样斑块的组成,斑块“肩部”的特征,纤维帽最薄 新生微血管最多 炎性反应最重 圆周应力最大,粥样斑块的基本认识（1,斑块构成与特征差异大 斑块的“顺应性”差异决定斑块破裂的 发生机率不同 斑块破裂不是冠脉的必然事件 相同大小的斑块并非具有同样破溃倾向,粥样斑块的基本认识（2,斑块厚度、脂质和纤维帽所占比例决 定着斑块的“顺应性”，又以纤维帽所 占比例最为重要 斑块破溃的部位：正常组织与斑块的 交界处即斑块“肩部”（纤维帽最薄,粥样斑块的分类,稳定性斑块：纤维帽所占比例70%， 厚且坚硬，不易破溃，亦称硬斑块 不稳定性斑块：

6、脂质比例30%的斑 块，易于破溃，亦称软斑块，且破裂 后致血栓基质暴露，导致血栓形成,动脉粥样血栓形成基质：破裂斑块,Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671,不稳定性斑块生物学特征,结构特征：偏心性，大脂核心，薄纤维 帽，局部血流动力学紊乱，新生微血管 增加，平滑肌减少，微血栓形成 分子学特征：炎性因子与炎性标志物 ，活化淋巴与肥大细胞，促凝分子与组 织因子，凝血酶与金属蛋白酶等增加,炎症促进斑块破裂的机制,脂质核心扩大 平滑肌细胞凋亡 巨噬细胞崩解 细胞外基质代谢失衡,炎症与动脉粥样斑块破裂,促炎与抗炎失平衡,促 炎,

7、抗 炎,Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256,斑块破裂的方式（1,斑块破裂方向 两种学说 由管腔到斑块内 从斑块内破入管腔,斑块破裂的方式（2,斑块破裂方式的分类 被动性：外因 主动性：内因（更为重要） 混合性：外因与内因共同作用,斑块破裂的后果（1,破裂范围大小不一，后果亦异 大斑块：破裂血栓冠脉闭塞 急性心梗或猝死 小斑块：破裂附壁血栓不稳 定性心绞痛或非Q波心梗,斑块破裂的后果（2,取决于血栓形成倾向 血栓形成倾向的三大要素： 局部血栓源性基质（组织因子） 局部血流紊乱（狭窄与切变力） 血液中致血栓成分异常,斑块破裂的转归,IV期,斑块破裂 腔内血

8、栓,斑块内血栓,斑块破裂相关因素（1,1.斑块大小与总面积：相同条件下 大斑块，总面积大的斑块易破裂 2.斑块构成：粥样物质所占的比例 3.脂质池组成：胆固醇脂与结晶,斑块破裂相关因素（2,4.斑块引起狭窄程度： 狭窄50%易破裂 严重狭窄纤维帽张力小 不易破裂,斑块破裂相关因素（3,5.斑块在血管中的位置：偏心、 不规则边缘的斑块易于破裂 6.冠脉痉挛：斑块压缩力增加,斑 块易于破裂,斑块破裂相关因素（4,7.感染：病源体促炎因子斑块局 部炎性反应斑块自发破裂 8.炎性细胞浸润：炎性细胞浸润于 斑块的肩部，以巨噬细胞为主。不 稳定性斑块常有重度的炎症反应,斑块破裂相关因素（5,9.斑块扭曲：

9、 心肌收缩舒张、呼吸运 动、 冠脉内血流冲击、 压力变化、 冠脉内张力变化纤维帽扭曲 10.心率变化：心率快，冠脉内冲击力 与张力大,斑块破裂相关因素（6,11.冠脉内压力：压力高，纤维帽张 力大；斑块半径大，纤维帽张力大 12.纤维帽衰竭与钙化：纤维帽钙化 可使纤维帽的僵硬度和脆性增加， 斑块易于破裂,斑块破裂相关因素（7,13.生物时辰：心血管事件多见于早 611时（生理参数周期变化） 14.细胞凋亡：胶原合成细胞缺乏时 斑块易于破裂。纤维帽中的平滑 肌细胞凋亡与纤维帽衰竭有关,心肌缺血发作周期性与内皮素-1的关系,Li J-J, et al. Angiology 2003;53:409-

10、413,ET-1水平 6.2 ng/L,ET-1水平 4.0 ng/L,ET-1与缺血阈值(HR)负相关,斑块破裂相关因素（8,15.其他：高龄、男性、高胆固醇血 症、高血压、吸烟、糖尿病等可 使粥样斑块粥样物质含量增加， 斑块易于破溃,斑块破裂相关因素小结,不稳定斑块的三大特征： 大脂质核心，明显炎症反应，纤维 帽中平滑肌细胞与胶原纤维缺乏 斑块破裂的决定因素： 斑块“易损性”，而非斑块的大小或 斑块所致的管腔狭窄程度,动脉粥样硬化 动脉粥样炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征 炎症程度与心

11、血管事件的发生有关 炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关,炎症与炎症细胞/炎症因子,直接参与细胞：淋巴单核/巨噬 间接参与细胞：内皮与SMC血小板 炎症因子：TNF-IL-1IL-6 INF-ECAM-1Ang II ICAM-1CAM-1 炎症标志物：CRP ,核转录因子-B与动脉粥样硬化及斑块破裂,NF-B,AP-1,白细胞浸润/活化,动脉粥样硬化,GM-CSF,VCAM-1,MCP-1,斑块破裂,刺激因子(CRP,NF-B激活通路示意图,细 胞 膜 细 胞 浆 P65-P50-IB IB 磷酸化 P65-P50-IB IB 细 胞 因 子 炎 症 因 子 细 胞 膜,NF-B bin

12、ding with target genes mRNA,炎症反应,刺激因子,核因子-B与不稳定性心绞痛关系 电泳飘移法检测结果,Li J-J, et al. Heart Lung 13:173-179,核因子-B与不稳定性心绞痛关系 NF-B与CRP相关研究,Li J-J, et al. Heart Lung 13:173-179,CRP与LPS刺激人单核细胞IL-6分泌的时间曲线,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,CRP刺激内皮细胞PAI-1表达,B-actin,PAI-1,Control 5g/ml 10g/ml 25g/ml 5

13、0g/ml (CRP,CRP上调人单核细胞TNF-及IL-6表达,Li J-J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol submitted,CRP：心血管疾病预测因子,健康人群 心肌梗死 心绞痛 中风 周围血管疾病 血管介入治疗,CRP与有痛性心肌缺血,Li J-J et al. Angiology submitted,CRP：心血管疾病致病因子,C-reactive Protein is not only An Inflammatory Marker but also a direct cause of Cardiovascular Diseases. L

14、i J-J. Med Hypotheses 2004;62:499-506,美国、印度、希腊、法国、波兰、苏联、英国等国家学者索要论文单行本,1. 斑块破裂, 炎症反应(hs-CRP) (他汀类，循证医学证据最多,3. 血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制剂 /他汀,2. 激活凝血过程 (肝素/低分子肝素/他汀,4. 心肌缺血/坏死后 (-受体阻滞剂，硝酸盐 他汀等,血小板,GP IIb/IIIa 受体,纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白 凝结,急性冠脉综合征病理生理及药理学干预,脂核,外膜,外膜,脂核,他汀与炎症,他汀类干预,辛伐他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌

15、IL-6的作用,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,辛伐他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,CRP与LPS激活内皮细胞NF-B表达及氟伐他汀的干预作用,NF-B,Free probe,CN CRP Comp Supre CN CRP LPS CRP+F LPS+F,Li J-J, et al. BBRC submitted,Simvastatin Reduces Plaque VolumeMeasured by IVUS,Coron

16、ary plaque volume (mm3,Jensen l. et al Abstract AHA 2003,Simvastatin 40 mg,12 ms,Baseline,Diet 3 ms,50,40,30,p0.01 vs. baseline,Statin Therapy: CRP水平与死亡率,Horne BD et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:1774-1780,CRP Tertiles Statins,Low,Mortality (,CRP Tertiles No Statins,Medium,High,Low,Medium,High,P Tre

17、nd = 0.94,P Trend 0.0001,Withdrawal of statins: 增加ACS患者近期心血管事件发生率,Circulation 2002; 105:1446-1542,冠心病何时开始他汀类药物治疗,Stating Time,Time From Coronary Event (months,4S (n=4444,L-CAD (n=135,PROSPER (n=5804,HPS (n=20536,PACT (n=3408,CARE (n=4159,LIPID (n=9014,Ongoing,Completed,hs-CRP (mg/L,Statin：6周治疗CRP 水平

18、变化,Jialal I et al. Circulation 2001;103:1933-1935,6 5 4 3 2 1 0,Baseline,Prava(40 mg/d,Simva(20 mg/d,Atorva(10 mg/d,p0.025 vs. Baseline,短期强化他汀治疗降低CRP,适应症：急性冠脉综合征 意义： 发病后0-10天使用他汀类药物 尽早使血脂水平达标，降低LDL -C，有助于保护血管内皮发挥 他汀类的非降脂作用,短期强化降脂对血CRP的影响,_ Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/ml) Time - - 20mg 40mg 20mg 4

19、0mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39 Day 14 0.11* 0.11* 0.28* 0.30* Change (%) 0.02(15.4) 0.03(21.5) 0.08(22.3) 0.09(23.1) _ *p0.01 compared with day 0; * p0.001 compared with day 0,Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511,短期强化降脂对血CRP的影响,Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511,短期强化降脂临床研究,Changes in me

20、an lipid levels after simvastatin therapy over time _ TC HDL-C LDL-C TG - - - - 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg _ Day 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8 Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0 Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8 Changes (%) Day 7 -5% -14% +3% -5% -16% -18% -5% -8% Day 14 -25% -38% 0%