d第十六章解热镇痛抗炎药及抗痛风药参考PPT

1、1,第十六章 解热镇痛抗炎药及抗痛风药,2,第一节 解热镇痛抗炎药的基本作用,3,概念 历史回顾 作用机制 药理作用 不良反应 药物分类,4,一、概念,解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs） 阿司匹林类药物,5,解热镇痛抗炎药的各种剂型,6,二、历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公

2、司合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行,7,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,8,三、作用机制,抑制环氧酶(cyc

3、looxygenase, COX)，从而抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生物合成,9,前列腺素（prostaglandin， PG,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节,PGE2,PGF2a,10,PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 PGs合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高,11,COX（环氧酶,COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关

4、键酶。 有COX-1和COX-2两种同工酶,12,COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。 COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成,13,14,多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性,15,结构性COX-1,炎性刺激,诱导性COX-2,PGs,炎症、疼痛、红肿,TXA2 （血小板,PGE2 （肾脏,PGI2 (胃粘膜、血管内皮,地塞米松抑制,NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制,16,NSAIDs

5、对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,诱导酶， 致炎作用,解热、镇痛、抗炎等作用,不良反应,用,结构酶 生理作用,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,17,四 、 药理作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,18,1. 解热作用,19,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 中枢PGs的合成增加 解热镇痛抗炎药 体温调节中枢 体温调定点上移 体温升高（发热,20,发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效,实验依据,21,解热镇痛抗炎

6、药抑制PGs的合成，通过增强散热过程将体温回到正常水平，能降低发热者的体温，而对体温正常者影响不大,注意:应在明确诊断后再予以合理用药,着重对因治疗,22,发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱,23,思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？ 异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶,24,NSAIDs 氯丙嗪 机制： 抑制COX， 抑

7、制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢 作用特点： 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用： 炎性发热 人工冬眠,25,2镇痛作用,26,解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般； 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果； 不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用,27,镇痛机制,一般认为，本类药物镇痛作用部位主要在外周，另外可能还有中枢机制参与,28,29,思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同,30,NSAIDs与吗啡镇痛作用的区别,NSAIDs 吗啡 机制： 抑制COX，

8、 激动中枢阿片受体 减少PGs产生 减少P物质释放 应用程度：中等， 急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性： 无 有,31,3.抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍； 致炎物质： 组织胺、缓激肽、PGs等,32,大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不是对因治疗，不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生,33,解热镇痛抗炎药,协同作用,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加，致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加，痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛等,34,五、不良反应,

9、NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3,35,消化道不良反应：所有NSAIDs在治疗时均有可能发生程度不同的胃肠道反应。 肾不良反应：如低钠血症、高钾血症、水肿、氮质血症等。 心血管不良反应：个别敏感患者出现轻度升高血压等。 另外，还有凝血障碍、过敏反应等，在后面将会讲到,36,六、药物分类,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 ： 对乙酰氨基酚 吡唑酮类：保泰松 其他有机酸：吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸,37,第二节 非选择性环氧酶抑制药,38,一、水杨酸类,水杨酸类（salicylates）包括阿司匹林和水杨酸钠。 本类最常见的药物是阿司匹林,39,阿司匹林,

10、aspirin （乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid,40,体内过程 药理作用及机制 不良反应 用药护理要点,41,体内过程：吸收、分布、代谢、排泄,42,吸收: 口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内酸性环境促进吸收,43,分布,血浆蛋白结合率 8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,44,代谢,水杨酸主要在肝脏代谢, Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,45,病 例,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治

11、疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制,46,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别： 南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml， 上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml,47,排泄: 从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排

12、泄加速，降低血药浓度,48,药理作用及应用,1解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。 2. 抗炎抗风湿 作用较强, 用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后,阿司匹林对COX-1 和COX-2的抑制作用基本相当,49,3抑制血小板的聚集,阿司匹林不可逆抑制COX。 血小板无细胞核，不能合成新的COX。 血小板的寿命7-14天,50,阿司匹林,膜磷脂,磷脂酶,A,2,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,COX,PGI,2,合成酶,PG

13、I,2,TXA,2,TXA,2,合成酶,抗血小板聚集、血管扩张,血小板,血管内皮,血小板聚集、血管收缩,51,实验证明，阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高： 低浓度时达到抗凝作用； 高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX ，减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂。 临床上,小剂量（每日口服50100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病病,52,不良反应,胃肠道不良反应 延长出血时间和凝血时间 水杨酸反应 过敏反应 瑞夷综合征（Reyes syndrome) 对肾脏的影响,53,1胃肠道不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发

14、胃炎、胃溃疡及胃出血,54,可能的机制,对胃粘膜的直接刺激作用； 浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 ； 抑制了PGs(如PGE2)对胃粘膜的保护作用,55,血管内皮可 合成COX,2凝血障碍,一般剂量引起抑制血小板聚集，延长出血时间。 大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血倾向,56,严重肝损害， 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用。 临产前不宜应用；术前一周应停用,57,3水杨酸反应,当剂量过大（5g/天) 时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。 是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热、脱水

15、、酸碱平衡失调，精神错乱,58,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠，碱化尿液可加速其排泄。 对症支持治疗,59,4过敏反应,少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘,60,发生机理,抑制环氧酶 PGs合成受阻,LT以及其他脂氧酶代谢产物相对增多 诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,AD,糖皮质激素,61,5瑞夷综合征（Reyes syndrome,儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。 死亡率较高，预后凶险,62,病毒性感染患儿(流感、水痘、

16、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用对乙酰氨基酚代替,63,6对肾脏的影响,对正常人群影响较小。 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。 发生机制：抑制PGs合成，取消PGs的代偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足,64,药物相互作用,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。 阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。 与速尿竞争肾小管分泌系统。 氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效,65,安全性简评,消化性溃疡患者应尽量避免使用，需服时饭后服用，同服抗酸

17、药。长期用药需定期作大便隐血试验，防止引发溃疡出血。 肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。 维生素K缺乏者和血友病患者禁用,66,急性中毒时，洗胃或催吐以排除未被吸收的水杨酸，静脉滴注碳酸氢盐以碱化尿液，加快水杨酸盐的排泄。 另外，需注意纠正低血容量、脱水以及酸碱平衡，必要时可作血液透析,67,给药方案 解热镇痛：每次0.30.6g，每日3次， 饭后口服。 抗风湿：35g/d，分4次，饭后口服，症状控制后逐渐减量。 预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量,68,鉴于胃肠道不良反应，肠溶水杨酸制剂、非乙酸化水杨酸盐以及口服有活性的PGE1同类物米索前列醇可作为安全的替代药。 拜阿

18、司匹灵德国拜耳公司生产,阿司匹林肠溶片,69,阿司匹林最常见的副作用为胃肠道刺激，主要是对胃粘膜直接刺激产生。拜阿司匹灵在酸性介质（模拟胃液）中小时溶出度为零，特有的包衣生产技术确保其在胃内完全不溶解，直达小肠，避免对胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，从而扩大了受益人群、提高疗效,70,另外，阿司匹林过快释放也增加其胃肠道刺激症状，拜阿司匹灵在模拟肠道溶液中缓慢释放，这也是确保其低胃肠道副作用的物质基础,71,二、 苯胺类对乙酰基氨基酚 acetaminophen（扑热息痛, paracetamol,非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。 对乙酰氨基酚是非那西丁在体内

19、的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少,72,73,对乙酰基氨基酚,解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用。 临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。 现常用感冒药（康必得等）的主要成分,74,三、 吡唑酮类保泰松 （phenylbutazone,体内过程】 【药理作用及应用】 【不良反应和注意事项,吸收快而完全，与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。保泰松经肝脏代谢，生成羟基保泰松和-羟基保泰松，后者无活性，但可促尿酸排泄,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎，因不良反应多，现已少用,胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝、肾功能

20、损伤等,75,四、其他有机酸类,吲哚美辛 indomethacin（消炎痛） 双氯芬酸 diclofenac (双氯灭痛,76,吲哚美辛,体内过程】 【药理作用及应用】 【不良反应和注意事项,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除,最强的PG合成酶抑制剂之一，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。但不良反应限制了其临床应用,胃肠道反应 中枢神经系统反应 抑制造血系统 过敏反应,77,双氯芬酸,具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等,78,布洛芬（芬必得,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。 用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。 不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,79,感康 金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等 白加黑片 白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄