T细胞研究进展

1、T淋巴细胞研究进展,2010. 6. 5,分子免疫学,The types and subsets of lymphocytes,55,25,10,10,5,Recognition,Activation,proliferation,Differentiation,migration,Effector function,Memory,Apoptosis,Maturation,Cell Behaviors,T淋巴细胞,一、T细胞库的形成机制 二、T细胞分化发育 三、T细胞表面标志 四、T细胞分类及其功能,一、T细胞库的形成机制 TCR多样性及其分子机制,每个T细胞克隆都有其独特的TCR，该TCR特

2、异性识别一个抗原肽-MHC复合物（pMHC,体内约有1018个T细胞克隆，构成了一个庞大的T细胞库，以便应对自然界千变万化的抗原肽,1. TCR 基因结构 2. TCR基因重排 3. TCR多样性的机制,TCR多样性及其分子机制,TCR-CD3复合物,immunoreceptor tyrosine- based activation motif,TCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个 不连续基因片段所编码； V基因片断编码V区, C基因片断编码C区, 二者之间有J基因片断编码，即V-J-C； TCR中，链由V-J-C 连接而成；链: V-D-J-C； TCR中 ，链由V-J-C 连接而成

3、； 链: V-D-J-C； V基因片断数目最多,1.TCR的基因结构,人TCR胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,7号染色体长臂,V70-J61-C,V52-(D-J7-C)2,12-8,人TCR 胚系基因结构示意图,14号染色体长臂,7号染色体短臂,V5-D3-J4-C,V12-J5-C2,TCR基因结构及其多样性,肽链 染色体定位 基因片段及排列 a 14号长臂 V70-J61-C b 7号长臂 V52-(D-J7-C)2 g 7号短臂 V12-J5-C2 d 14号长臂 V5-D3-J4-C 上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达1015 1018,a（g）链是V/J基因重排，b（d

4、）链基因V/D/J(/C b)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区 重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCR b链的D-J连接DJ-V b连接 a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCR a、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab,2. TCR基因重排,Rearranged TcR 1 transcript,Spliced TcR mRNA,TCR b gene rearrangement SOMATIC RECOMBINATION,D-J Joining,V-DJ joining,C-VDJ joining,7号染色体长臂,2. TCR基因重排,3.TCR多样性产生的机制

5、,组合造成的多样性： 包括V（D）J基因重排时的随机组合、重排后- 及-之间随机组合 连接造成的多样性： 胚系基因重排时， V、D、J基因片段连接点可发生核苷酸插入和缺失,3. TCR多样性产生机制,T淋巴细胞,一、T细胞库的形成机制 二、T细胞分化发育 三、T细胞表面标志 四、T细胞分类及其功能,T淋巴细胞概述,来源于骨髓 在胸腺（Thymus）内发育成熟 移行至外周淋巴组织 执行特异性细胞免疫应答 参与对TD抗原的体液免疫应答,The thymus is required for T cell maturation,Athymic mice (nude) and humans (DiGeo

6、rge syndrome) are immunodeficient due to a lack of T cells,Neonatal thymectomy,T细胞在胸腺的发育过程,途径： 皮质皮、髓质交界处髓质 过程： 双阴性细胞（CD4-CD8-,double negative, DN) 双阳性细胞（ CD4+CD8+,double positive,DP ） 阳性选择（获得MHC限制性识别能力） 和阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞 (CD4+T和CD8+T细胞,The thymus,Lobulated structure with a STROMA of epithelial

7、cells 30(3):324-35. Review,T细胞分类,按对抗原的应答状态不同分类 按TCR肽链组成分类 按CD4和CD8表型分类 按T细胞分泌的细胞因子谱分类 按T细胞功能分类,五）按T细胞功能分类,辅助性T细胞（ help T cell，Th） 抑制性T细胞（regulatory T cells, Treg） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell， Tc,辅助性T细胞,Th1: 分泌IFN-、IL-12，激活巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞，介导迟发型超敏反应，又名TDTH。 Th2:分泌IL-4, 高表达CD40L，辅助B细胞产生抗体。 Tfh:定位于淋巴滤泡，主要辅

8、助B细胞的T细胞亚群。 Th17:分泌IL-17,诱导局部细胞分泌吸引中性粒细胞的细胞因子和趋化因子 ,参与机体早期抗病原微生物的炎症反应和自身免疫病,Effector functions of Th1 cells,pCTL,CTL,Lysis of target,Induction of CTL differentiation,IFN,Inflammatory Th1 T cell,Th1,Macrophage,Activated macrophage,Killing of intracellular bacteria,IL-12,IFN,IL-2,Th2,Th0,V D J C C,Ig

9、isotype switch factor,IgG,V D J C,IgE,CD40L-CD40 + IL-4,B,Effector functions of Th2 cells,IL-4 also enhances IgM, huIgG4 and muIgG1,Th1 IL-12-/-鼠易患超急性EAE; IL-23-/-鼠抵抗 EAE，且不产生IL-17; 提示IL-23可能在一个未知的炎症细胞群体中起调节作用，促使人们去寻找能诱导慢性炎症的Il-23依赖的细胞亚群。 IL-23促进活化的T细胞分泌IL-17； Transfer IL-17产生的CD4+T可诱发EAE,Th17的研究历史(

10、2,Th17的研究历史(3,2005-2006年： 提出Th17的概念 最早参与抗感染应答的效应T细胞 其特异性的核转录因子RORrt,Th17的功能,分泌IL-17诱导感染局部的细胞分泌吸引PMN的细胞因子和趋化因子 分泌IL-22 和IL-17 诱导角化细胞表达抗微生物肽（如-防御素等,参与机体早期抗病原微生物的炎症反应和自身免疫病,按T细胞功能分类,辅助性T细胞（ help T cell，Th） 抑制性T细胞（regulatory T cells, Treg） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,调节性T细胞(Treg,包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8

11、-Treg CD4+ CD25+FoxP3+Treg 1)天然调节性T细胞（nTreg） 2)诱导性T细胞(iTreg) Tr1 (由IL-10诱导产生，分泌更多IL-10) Th3 (口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF,Treg 的免疫抑制机制,各种CD4+T细胞的功能,Immunity. 2009 Mar 20;30(3):324-35. Review,各种辅助性T细胞的来源及联系,Helper T cell differentiation(1,Flexibility and plasticity of helper T cells,按T细胞功能分类,辅助性T细胞（ help T c

12、ell，Th） 抑制性T细胞（regulatory T cells, Treg） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,细胞毒性T细胞,CD8+T细胞：又称CTL或Tc，抗胞内微生物感染、抗肿瘤及参与移植排斥反应。 CD4+CTL：占极少数，只在活化阶段受MHC-II类分子限制，亦无抗原特异性，主要参与清除活化的APC和活化的T细胞 。 T细胞、NKT细胞：无MHC限制性,主要识别由CD1分子提呈的脂类抗原，表现为非特异性杀伤效应,特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为： 释放穿孔素靶细胞裂解、死亡 释放颗粒酶 借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞 细胞凋亡 高表达FasL Fas/FasL途径 靶细胞凋亡 分泌TNF,CD8+细胞毒性T细胞 （ Cytotoxic T lymphocyte, CTL or cytotoxic T cell, Tc,Menu,F,B,Menu,F,B,NKT细胞 表面标志及发育,表面标志：TCR、CD3，人CD56和小鼠NK1.1，占脾脏总T 2.5%，肝脏总T 30% 。 来源与发育： NKT细胞主要在胸腺内发育 CD4+CD8+ 前T细胞 表达TCR 后