非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展-研究生临床药理【优质借鉴】

1、非甾体类抗炎药(NSAIDs)的现状与进展,中国药科大学 于锋,非甾体类抗炎药的现状,关节炎是100多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小，致残率相对较高，而且发病相当普遍。 以美国为例，估计有4000万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为1020万。 在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的10%，50岁以上的人口中发病率更是高达6070%。65岁的老年人中，70%有OA症状，在这些O

2、A患者中，46%严重丧失关节功能以及劳动力,3,非甾体类抗炎药物 (NSAIDs,改变病情的抗风湿药 (DMARDs,皮质激素 (SAIDs,关节内皮质甾体注射,自我管理：休息、运动,骨科或外科治疗,风湿性疾病治疗的原则,4,骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物,非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)： 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。NSAIDs通过抑制环氧化酶(Cyclo-oxygenase，COX)的活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2（TXA2）而发挥药理作用。

3、 COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能； COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应,5,COX-1(结构酶?) 内环境稳定 保护胃肠粘膜(PGE2，I2) 调节血小板聚集(PGI2，TXA2) 肾血流量 (PGI、E) 调节外周血管阻力(PGI2,COX-2(调节酶?) 病理性：炎症、疼痛、发热、异常调节增殖 组织修复 生理性：生殖、肾功能、胃保护、心血管、其他 发育：肾 抗炎,6,Phospholipid,A

4、rachidonic acid,NSAIDs,SCOX-2 inhibitors,Leukotrienes,Corticosteroids,COX-2,COX-1,Prostaglandins，TXA2,Prostaglandins,PLA2,LOX,7,改变病情的抗风湿药(DMARDs)： 可以延缓关节破坏和减少功能损失。DMARDs起效通常较慢（13月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与NSAIDs相似。 药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等,8,肾上腺皮质激素(Corticosteroids)： 在某些情况下仍然用于治

5、疗炎性关节炎如RA。有研究显示强的松(7.5mg/d)能有效地减慢RA关节破坏的速度。 有较多不良反应,9,生物制剂 作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）、TNF受体融合蛋白、干扰素、IL-6、IL-10、IL-4）。 可用于治疗严重的多种DMARDs无效RA。 不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。 如TNF生物反应调节制剂etanercept和infliximab,10,NSAID发展史,桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹

6、部，缓解子宫疼痛,白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热,1763，英格兰Edward Stone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷,1830, 德国设法从柳树皮中提取了水杨苷,1860, 德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸,1875, 德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨酸,1893, 扑热息痛首次用于药物,1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸,1899, 阿司匹林(A(乙酰) spirin (柳树所属树种,1933, Goldblatt开始试图揭示作用机理,1949, 保泰松,

7、1950, FDA批准扑热息痛,1963, 消炎痛,1960s, Harry Collier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制,1969, Piper和John Vane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性,1967, 布洛芬,1971, John Vane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素,1974, 萘普生,1976, 双氯芬酸钠,1988 Cox-1,1992, Cox-2,1999,赛来昔布,11,NSAIDs根据化学结构不同的分类,1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热息痛) （2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得 （3）苯乙酸类

8、：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克) （4）奈乙酸类：奈普生 （5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥) （6）吡咯酸类：托美汀 （7）吡唑酮类：保泰松 （8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康 （9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬) （10）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可) （11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁) （12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆,12,根据对COX抑制作用将NSAIDs分类,1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI) 大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对COX-1和COX-2均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明

9、显的胃肠道副作用。 (2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I) 小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不是针对COX-2的，因此临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。 (3)相对选择性COX-2抑制剂(PCOX-2I) 主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制COX-2，对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃肠道不良反应。 (4)特异性COX-2抑制剂(SCOX-2I) 目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几乎不抑制

10、COX-1，因此胃肠道的不良反应较少,13,各种NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度,人全血测定COX-2与COX-1 80%抑制浓度比值,14,非甾体抗炎药的适应证,各种炎性关节炎 软组织风湿病 运动性软组织损伤 癌性疼痛 牙痛,痛经 术后疼痛 发热 其他 预防心脑血栓 降低肠癌发生,15,NSAIDs的不良反应,胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤 肝、肾毒性 心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血细胞减少 过敏反应 神经系病变 其他,16,RA 患者溃疡检出率(12ws, ,17,OA 患者溃疡检出率(5mm,12ws, ,18,关节炎患者溃疡检出率(,19,抑制COX-1的合成，减

11、弱内源性PG合成，削弱了PG对胃肠道的保护作用以及对胃酸的抑制作用，降低了胃黏膜对外来侵袭因素的防御功能，使黏膜在一些损伤因素的作用下发生糜烂，溃疡甚至出血； 抑制血栓素A2(TXA2)的合成，能使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血； 使嗜中性粒细胞黏附在血管壁，从而减少黏膜血流量； 使局部黏膜产生自由基，后者可引起血管内皮细胞损伤，进而发生黏膜糜烂,NSAIDs引起胃肠道不良反应的主要原因,20,RA和OA患者不良反应发生率(,21,心肌梗塞年发生率,与pla比差异显著,22,长期使用选择性和传统NSAID的比较： 死亡率,CLASS17:19 VIGOR15:22 总计32:41,长期

12、(8-9个月)选择性NSAID治疗没有降低死亡率，反而比传统NSAID高，只是没有显著性 胃肠道相关的死亡：CLASS研究无；VIGOR研究中有4例，包括3例罗非昔布和1例萘普生 心血管相关的死亡是主要原因：69%CLASS死亡和46%VIGOR死亡,0.2 0.5 1 2 3,23,长期使用选择性和传统NSAID的比较： 严重不良反应,CLASS230:270 VIGOR315:378 总计545:648,严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件 选择性NSAID显著高于传统NSAID,24,长期使用选择性和传统NSAID的比较： 并发性溃疡,非选择性NSAIDs 并发性

13、溃疡,选择性NSAIDs 并发性溃疡,0.2 0.5 1 2 5,相对危险性和95%置信区间,CLASS20:24 VIGOR16:37 总计36:61,赛来昔布与布洛芬和双氯芬酸钠发生率没有区别 罗非昔布的发生率显著低于萘普生 综合起来看，选择性NSAID与传统NSAID之间的差别不显著,25,塞来昔布不良反应,溃疡发生率4%6% 高血压水肿同对照剂 血栓倾向 心梗年发生率高于安慰剂 皮肤过敏反应 非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭 与华法令并用增加出血危险,26,罗非昔布不良反应,溃疡发生率 1.8%-5.5% 高血压水肿同对照剂 心梗发生率高于萘普生 无菌性脑膜炎 肢体

14、麻木 抵消并用的降压药作用 与华法令并用增加出血危险,27,美国默克公司宣布主动自全球市场撤回万络,一项为期3年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（APPROVe 研究，即 VIOXX 预防腺瘤性息肉） 在该研究中，自治疗18个月后开始，与安慰剂相比，服用万络 (罗非昔布)的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了,28,选择性NSAID vs 传统NSAID: 地位,治疗效果相似,胃肠道： 延缓溃疡愈合 没有降低胃肠道不适 肾脏： 与传统NSAID相似 血压: 升高血压？ 严重不良反应显著高于传统NSAID 栓塞：危险性增加 死亡率：不能降低死亡率,29,三

15、类NSAIDs不良反应对比,兼有另两类优点，少有另2类缺点,30,保护生理 少抑生理 未及病理 也抑病理 疗效未增 疗效较好 SCOX-2I 单向 双向 PCOX-2I 总SE未减 SE较少 抑制病理 多抑病理 损伤生理 少抑生理 NSAID 疗效较好，SE较多,生理,病理,COX-1,COX-2,病理,生理,31,非甾体抗炎药的研究进展,1对环氧化酶(COX)的新认识,过去认为 COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。 COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛肿胀发热以及运动障碍。

16、 目前认为 COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。 COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在。 所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。 COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的,33,1)COX与炎症 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。 敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。 敲出COX-2基因的鼠发现对COX-2有选择性抑制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时，才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关

17、性 (allace等，1998年)。 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的(Gretzer等，1998年) 这些资料说明: COX-1参与炎症并有加重炎症的作用,34,2) COX与胃肠 鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。 在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在COX-1的表达在二者无区别。 在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)。 在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏

18、膜防御(Nakatsagi等，1996年)。 在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2起关键作用(Gretzer，1998年)。 以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用,35,3) COX与肾 人和动物的肾生来就有COX-1和COX-2表达。 在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。 敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变。 当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾COX-2增加。 给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿

19、量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降,36,4) COX与心血管 在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加。 敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。 PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。 TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。 PGI2具有抗血栓作用。 COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。 特异性COX-2抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用,37,由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。 COX-1为结构酶，

20、参与维持生理过程，并且也是诱导酶，参与炎症反应。 COX-2为诱导酶，参与炎症，并也是结构酶，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，及调节水钠平衡和肾内环境稳定等,38,5)COX-3 如果第3种COX同工酶COX-3在人体内证实存在，由COX-3产生的环戊烯酮前列腺素(15去氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一种其它内源性抗炎原理,例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制,也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径,39,2非甾体抗炎药的新用途,1)NSAIDs在肿瘤方面的应用 最近的临床应用证明选择性COX-2抑制剂与抗癌药物合用可产生明显疗效。实验研究也证明

21、，选择性COX-2抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，与抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细胞的抑制率。 流行病学研究表明，长期应用NSAIDs能减少结肠癌的发生率。COX-2在人和动物的结肠癌细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此COX-2抑制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠癌，而不引起胃肠道损害。 (2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症(Alzheimer) 长期服NSAIDs可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2 mRNA在该细胞的表达和PGE2的释放。 用NSAIDs至少2年的病人患AD的风险指数为0.2，短期或间断服药者则分别为

22、0.95和0.83。（芬兰Erasmus医学中心,40,3)NSAIDs用于防治心血管疾病 小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，而这种作用是通过抑制血小板上的环氧化酶(COX-1)来实现的。 由于动脉硬化斑块中有COX-2存在，所以用选择性COX-2抑制剂控制动脉硬化的发生和发展是可取的。即使非选择性NSAIDs，虽然也具有抑制COX-2和阻止动脉硬化发展的作用，但因同时抑制了COX-1导致了胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤等严重副作用。 (4)NSAIDs用于早产 PG在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。 NSAIDs如吲哚美辛能通过抑制PG合成而延迟早产，但同时会引起动脉导管过早关闭，并

23、减少胎儿尿液生成。 尼美舒利减少离体胎膜PG的合成，可成功地用于推迟早产，而不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用,41,3开发NSAIDs新药,1)一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs) 进入体内后，释放出NO和NSAIDs。 NSAIDs可在体内发挥其抗炎作用， NO在胃肠道中起到了PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。 抑制嗜中性细胞聚集 增加黏膜血流量 增加黏液分泌 减少自由基生成 用阿司匹林，萘普生等NO释放型衍生物进行的临床试验发现，它们在动物模型上均表现出很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母体药物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的

24、损伤明显减少。 开发NO-NSAIDs是降低NSAIDs的不良反应，增加其疗效的有效途径,42,2)双重抑制作用的新型NSAIDs 现已明确，同时对COX和LOX(脂氧酶)具有抑制作用的双重抑制剂与单纯的COX相比，具有疗效高，副作用小的特点。 替尼达普(Tenidap Enable)是第1个被批准具COX/LOX双重抑制的药物。 近1500名病人长期用药结果表明：对类风湿(RA)的疗效优于吡罗昔康、萘普生和双氯酚酸，相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生,43,3)设计前体药物 酯类前药：酯类前药是数量最多，种类最复杂的一类，它在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的

25、”峰谷效应”。 醚类前药：如吡罗昔康的醚类前药。其中安吡昔康(ampiroxicam)于1995年上市，口服后在体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。 盐类前药：Davidsen等将一强效PAF受体拮抗剂11做成一系列N酰氧烷基吡啶盐，得到水溶性的盐类前药,在体内经酶水解为原药而发挥作用，其中ABT 29912已进入临床研究，治疗败血症。 上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前药，即将药物(原药)与一种载体(非活性成分)经化学键相连接，形成暂时的化学结合物，从而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用,44

26、,4)新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的不良反应 英太青： 缓释微丸技术，每粒胶囊50 mg双氯芬酸钠分布在500个左右微丸中，每个微丸有效成份中形成隔离层，使双氯芬酸钠定时、定量、安全、长时间释放。 血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持12小时、 关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。 一天两次，更有效避免了“治疗盲区,45,双氯芬酸洗剂：Permsaid该局部用制剂能通过细胞内微循环系统使药物在细胞间传递，经由皮肤运送至疼痛部位，从而避免全身性作用，其优势在于避免口服给药而常见的胃肠道不良反应，诸如胃和小肠溃疡，出血或穿孔，可显著减轻相关的肾损害，水滞留或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。 戴芬(德国生产)：是双氯酚酸的双释胶囊，由两种不同释放功能的微粒组成：一种是肠溶包衣微粒，能在肠道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收