生物化学脂类代谢

1、第十章 脂类代谢,一、脂类概述,1. 概念 脂类是脂肪和类脂的总称，它是有脂肪酸与醇作用生成的酯及其衍生物，统称为脂质或脂类，是动物和植物体的重要组成成分,2. 分类,脂肪 真脂或中性脂肪（甘油三酯） 类脂,磷脂 糖脂 异戊二烯酯,甾醇 萜类,甘油磷脂 鞘氨醇磷脂,卵磷脂 脑磷脂,脂肪酸,甘油三酯,3分子脂肪酸1分子甘油,甘油磷脂,由甘油、脂肪酸、磷酸组成磷脂,甘油磷脂的结构类型,细胞结构的重要组成成分 能量储存形式 激素与信使的前体,储存能量多 高的疏水性 化学性质稳定,3 生理功能,4. 脂类的消化和吸收,胆汁酸盐,胆固醇酯酶,磷脂酶A2,胰脂酶,磷脂,脂肪酸、溶血磷脂,胆固醇酯,脂肪酸、

2、游离胆固醇,脂肪酸、一酰甘油,脂肪,乳化微团,重新酯化成 甘油三酯等,载脂蛋白,乳糜微粒,淋巴,血液,二 油脂的分解代谢,必须被乳化 必须有转运蛋白参与 必须被激活,油脂的水解和产物去向,甘油直接运送至肝和肾脏，经甘油激酶的作用转变为3-磷酸甘油进入糖代谢； 脂酸由血浆中的清蛋白运送 至全身组织进行代谢,一）、甘油的代谢,在肝脏中完成,甘油的代谢去向,脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油，随血液回到肝脏： 1.变为-磷酸甘油，与活化的脂肪酸合成脂肪； 2. 变为-磷酸甘油，生成磷酸二羟丙酮（DHAP），参与酵解； 3. 变为-磷酸甘油，生成DHAP，参与糖原异生,肝、肌肉组织最活跃。脑组织除外,亚

3、细胞：胞液、线粒体,1. 部 位,2. 过 程：脂酸的活化 脂酰CoA的生成 脂酰CoA进入线粒体 脂酰CoA的-氧化,二）、脂肪酸- 氧化,FA的分解氧化是从羧基端-碳原子，碳链逐次断裂下一个2C单位,Knoop实验(1904)用苯环标记 末端的偶数或奇数脂肪酸饲喂狗， 然后分析其尿中的代谢产物,1.脂肪酸的活化,脂酰 CoA 的生成（胞液,脂肪酸活化在细胞液中进行，而催化脂肪酸氧化的酶系是在线粒体基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢,2. 脂酰CoA进入线粒体,中、短链FA可直接穿过线粒体内膜 长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内，即肉碱(L-carnitine)转运

4、,脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱运输体进入线粒体,转运相关酶,脂酸-氧化的限速酶,3.脂肪酸的-氧化,脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其和碳原子上脱氢，生成2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD,1） 脱氢,2）水化,2反烯脂酰CoA在2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-羟脂酰CoA,3）再脱氢,L-羟脂酰CoA在L-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去碳原子与羟基上的氢原子生成-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD,4）硫解,在-酮脂酰CoA硫解酶催化下， -酮脂酰CoA与CoA作用， 硫解产生 1分子乙酰CoA和比 原来少两个碳原子的脂酰CoA,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA

5、,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,肉碱转运载体,线粒体膜,5）-氧化的能量代谢,脂肪酸仅需活化一次，消耗1 ATP的两个高能磷酸键， 氧化产生的acetyl-CoA进入TCA，最终生成H2O和CO2， 每一次-oxidation循环产生1 acetyl-CoA、1 FADH2和1 NADHH+。 以软脂酸为例，7次循环产生8 acetyl CoA、 7FADH2和7（NADHH+) 产ATP总计：8 10 + 7 (1.5 + 2.5) 2 = 106(ATP,脂肪酸-氧化,脂肪酸 -氧化小结,1脂肪酸仅需活化一次，消耗1ATP的两个高能磷酸键，活化的酶在线粒体膜

6、外； 2脂酰 CoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，有肉碱转移酶I和II； 3所有脂肪酸 -氧化的酶都是线粒体酶； 4. -氧化的能量代谢，氧化产生的乙酰CoA 进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次循环产生1 乙酰CoA、1FADH2和1(NADH+H,三)、不饱和脂肪酸的分解,不饱和脂肪酸同样需要活化和转运才能进入线粒体氧化，在遇到不饱和双键前进行常规的-氧化， 若遇顺式双键，必须异构为反式异构物、或底物为D(-)-构型需经差向异构生成L-型异构体，才能继续-氧化，需要异构酶和还原酶,自然界中有少量的奇数碳脂肪酸，在氧化时首先按照-氧化的方式进行氧化，最终产生丙酰CoA。 奇数碳

7、原子的脂肪酸代谢最终就是丙酰CoA或丙酸的代谢,四）、奇数碳脂肪酸的氧化,乙酰CoA的去向主要有两条途径 进入TCA，最终生成CO2和H2O，合成大量的ATP（肌肉细胞） 生成酮体参与代谢（肝、肾细胞），形成乙酰乙酸、D-羟丁酸和丙酮，这三者统称为酮体,五）、酮体代谢,1.酮体的形成,2分子的乙酰CoA在肝脏线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释放1分子的CoA-SH,Step 1,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,Step 2,乙酰乙酰CoA与另一分子乙酰CoA缩合成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）， 并释放1分子CoASH,乙酰乙酰CoA,羟甲基戊二酸单酰CoA,

8、Step 3,HMG CoA在HMG CoA裂解酶 催化下裂解生成乙酰乙酸和 乙酰CoA,乙酰乙酸在线粒体基质内-羟丁酸脱氢酶作用下，被还原成-羟丁酸。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成为丙酮,乙酰乙酸,丙酮,羟丁酸,羟甲基戊二酸单酰CoA,2.酮体的分解,在肌肉、脑及肾上腺中，-羟丁酸、乙酰乙酸作为燃料分解,羟丁酸,乙酰乙酸,酮酰-CoA转移酶,硫解酶,琥珀酰-CoA,脂肪酸,氧化,酮体代谢,供能,供能,肝细胞,3. 酮体生成的调节,1） 饱食及饥饿的影响,饥 饿,脂肪动员,脂肪酸,胰高血糖素等 脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,脂肪动员,饥 饿,胰高血糖素等 脂解激素,脂肪动员,饥 饿,胰高血糖

9、素等 脂解激素,饥 饿,酮体生成,饥 饿,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,2）肝细胞糖原含量及代谢的影响,糖代谢 旺盛， 脂肪酸主要生成甘油三酯及磷脂,糖代谢减弱，脂酸氧化及酮体生成均加强,3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,竞争性抑制肉碱脂酰转移酶 ，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少,4、生理意义,饥饿、糖尿病时,脂肪动员加强,酮体生成过多，超出肝外组织利用能力,酮血症(ketonemia) 酮尿症(ketonuria) 酮症酸中毒等,酮体是脑组织的重要能源物质,复习 ：一、甘油三酯的分解代谢,脂肪动员,甘油（glycerol) 脂肪酸(fatty acid,二）甘油(

10、glycerol)的氧化,甘油激酶,三）脂肪酸- 氧化,脂肪酸的活化（胞液,脂酰CoA进入线粒体,脂肪酸的-氧化（线粒体,乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化（线粒体,1、脂肪酸的活化,转运相关酶,脂酸-氧化的限速酶,3、脂肪酸的-氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,四）酮体(ketone bodies)的生成和利用,酮体：脂肪酸在肝中不彻底氧化产生的 乙酰乙酸(acetoacetate) -羟丁酸(-hydroxybutyrate) 丙酮(acetone) 原料：乙酰CoA 部位：肝（线粒体,乙酰乙酸,丙酮,羟丁酸,1、肝内生酮,key enzyme,2、肝外利用,hydroxybutyrate,a

11、cetoacetate,acetoacetyl CoA,第二部分甘油三酯的 合成代谢,甘油三酯 （肝脏、脂肪组织,磷酸甘油,脂肪酸,甘油的磷酸化,乙酰CoA,糖代谢,磷酸二羟丙酮,脂肪酸的合成代谢,1.部位： 组 织：肝（主要） 、脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） 肝线粒体、内质网：碳链延长,2 饱和脂肪酸的合成,脂肪酸合成的主要途径，胞质中进行，原料为乙酰CoA，产物是长链脂肪酸（多为软脂酸）。 反应还需：酰基载体蛋白ACP, ATP, NADPH和Mn2+等。 合成中只有一个C2物以乙酰CoA参与整个合成过程，其余延伸的C2物均以丙二酸单酰CoA形式参与反应,1

12、.乙酰CoA的穿膜转运,柠檬酸穿梭系统 肉碱转运（次要,乙酰CoA,柠檬酸,P259,合成,柠檬酸-丙酮酸循环（citrate pyruvate cycle,2、乙酰CoA的活化,CH3-CoSCoA + CO2,乙酰CoA羧化酶,生物素 Mn2,HOOC-CH2-COSCoA,ATP,ADP+Pi,malonyl CoA,key enzyme,乙酰CoA,丙二酰CoA,acetyl CoA,2.丙二酸单酰CoA的形成,乙酰CoA羧化酶,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,羧化酶,转羧酶,生物素载体蛋白,乙酰-CoA羧化酶催化的反应,生物素羧化酶,转羧酶,是脂肪酸合成的限速步骤,酰基载体蛋白 acy

13、l carrier protein （ACP,3.脂肪酸的生物合成,脂肪酸合酶复合体,七个酶的作用： 1 .乙酰 CoA：ACP 转酰酶(AT)(催化脂酰基转移) 2. 丙二酸单酰CoA：ACP 转酰酶(MT)（催化丙二酰基转移） 3.-酮酰-ACP 合酶(KS)（催化脂酰基与丙二 酰基缩合） 4. -酮酰-ACP还原酶(KR)（催化酮基还原为羟基） 5. -羟酰-ACP 脱水酶(HD)（催化脱水） 6. 烯酰-ACP 还原酶(ER)（催化双键还原） 7. 脂酰-ACP硫酯酶 (催化释放脂肪酸,细菌和植物-7个多肽,酵母菌-2个多肽,脊椎动物-1个多肽,1）启动,ACP转移酶,乙酰和酶复合物,

14、2）装载,丙二酸单酰-CoA-ACP转移酶,3)缩合,酮脂酰-ACP合酶,乙酰乙酰ACP,4）还原,酮脂酰-ACP还原酶,D- 羟丁酰ACP,5）脱水,反式-丁烯酰ACP,D- 羟丁酰ACP,羟脂酰-ACP脱水酶,6）再还原,反式-丁烯酰ACP,烯脂酰ACP还原酶,丁酰-ACP,7）转移与释放,丁酰-ACP,缩合、还原、 脱水、再还原重复加成过程,软脂酸合成过程,软脂酸合成总反应,由1分子乙酰CoA与7分子丙二酸单酰CoA形成 经过7次循环的缩合和还原反应 总反应： 8乙酰 CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ 软脂酸+8HSCoA+6H2O+7ADP+7Pi+14NADP,

15、二）C链延长,P265,线粒体脂肪酸延长酶系 以乙酰CoA为C2供体，不需要酰基载体，由软脂酰CoA与乙酰CoA直接缩合。 内质网脂肪酸延长酶系 软脂酰CoA为底物，用丙二酸单酰CoA作为C2的供体，NADPH作为H的供体，与软脂酸合成的最后一轮回相同,三）不饱和脂肪酸的合成,脂肪酸的合成酶系只能合成饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸的合成需要一个去饱和酶系,饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸,双键位置： 9,哺乳动物缺乏9位以外的去饱和酶系，亚油酸和亚麻酸是必需氨基酸,磷酸甘油的合成,1、主要来自糖代谢,3-磷酸甘油脱氢酶,NADH+H,NAD,甘油激酶,ATP,ADP,dihydroxyacetone pho

16、sphate,磷酸甘油,磷酸二羟丙酮,glycerol phosphate,glycerol,甘油,2、甘油的磷酸化,四）甘油三酯的合成,部位：肝、脂肪组织,直接原料：-磷酸甘油、脂酰CoA,主要来自糖代谢,脂肪的合成过程,磷酸甘油,磷脂酸,甘油二酯,甘油三酯,小结,了解脂类的消化、吸收和转运 理解和掌握饱和偶数脂肪酸的-氧化的概念、反应场所、反应过程及能量计算方法。 理解酮体的概念、合成、利用途径及酮体代谢的生理意义。 理解和掌握饱和偶数碳脂肪酸（软脂酸）的从头合成：发生的场所、合成的原材料、参与反应的酶、合成过程及其特点,类脂（lipoid)的代谢,磷脂、糖脂、胆固醇、胆固醇酯,一、甘油磷

17、脂的代谢,磷脂（含磷酸的脂类,甘油磷脂,鞘磷脂,磷脂酰胆碱（卵磷脂） 磷脂酰乙醇胺（脑磷脂,甘油磷脂的结构,极性的头部,疏水的尾部,卵磷脂（lecithin,脑磷脂（cephalin,一）、甘油磷脂的分解代谢,磷脂酶A1、A2水解生成溶血磷脂、脂肪酸 最终产物：甘油、脂肪酸、磷酸、含氮碱,二）甘油磷脂的合成,合成部位：肝、肾、肠（内质网） 合成原料：脂肪酸、甘油、 磷酸盐、 胆碱、乙醇胺、 ATP、CTP等,甘油磷脂合成过程甘油二酯合成途径,脂肪肝,脂肪肝,脂肪在肝中过量积存,原因,脂肪来源过多,VLDL合成障碍,治疗,磷脂、胆碱、甲硫氨酸、Vit B12、ATP,二、胆固醇代谢,体内以游离胆

18、固醇及胆固醇酯形式存在,一）胆固醇合成,乙酰辅酶A,NADPH（供氢,ATP（供能,18,16,36,1胆固醇,原料,部位：肝脏（小肠）胞液、内质网,胆固醇的合成过程,第一阶段：甲羟戊酸（MVA）的合成 第二阶段：鲨烯的合成（30C） 第三阶段：胆固醇的生成（27C,HMG-CoA 还原酶,胞液,内质网,二）胆固醇的酯化,细胞内胆固醇的酯化,脂酰胆固醇脂酰转移酶,胆固醇 胆固醇酯,2. 血浆中胆固醇的酯化,LCAT(卵磷脂胆固醇脂酰转移酶,三）胆固醇的转化,转变为胆汁酸 转变为类固醇激素 转变为Vit D3,肾上腺皮质激素,性激素,皮质酮 皮质醇,肾上腺皮质激素,雌二醇 睾丸酮,性激素,肾上腺

19、 皮质,性腺,胆固醇,胆酸,胆固醇酯,肝,肝,甘氨胆酸 牛磺胆酸,甘氨酸,牛磺酸,胆汁酸盐,乙酰CoA,肠粘膜,7-脱氢胆固醇,维生素D3,UV,四）胆固醇的排泄,肠道细菌还原,大部分胆固醇,胆汁酸,肝,肠,胆汁酸的肠肝循环,小部分胆固醇,胆固醇,粪固醇 排泄,第六节 脂类代谢紊乱,高脂血症（高脂蛋白血症） 动脉粥样硬化 肥胖症,一、高脂血症（hyperlipidemia)（高脂蛋白血症,概念：空腹血脂浓度持续高于正常 主要是血浆胆固醇及甘油三酯含量超过正常 分为六型：、a、b、 原发性：遗传基因缺陷、家族史、肥胖等 继发性：糖尿病、肾病、甲状腺功能减退等 易引起心血管疾病,二、动脉粥样硬化,

20、血浆胆固醇 （VLDL、LDL,动脉血管,粥样斑块,沉积,官腔狭窄 动脉内皮细胞损伤,冠心病,防治原则：降低LDL、VLDL，提高HDL 控制饮食、适当运动、服降脂药,三、肥胖症,肥胖症：全身性脂肪堆积过多，导致体内一系列病理生理变化 肥胖度的衡量标准：体重指数（body mass index） BMI = 体重（kg）/ 身高2（M2） 2426：轻度肥胖 2628：中度肥胖 28：重度肥胖 肥胖症常伴有高血糖、高血脂、高血压、高胰岛素血症,肥胖与高脂血症,肥胖病人的机体组织对游离脂肪酸的动员和利用减少，血中的游离脂肪酸积聚，血脂容量增高。肥胖病人空腹及餐后血浆胰岛素浓度常增高，约比正常人高

21、一倍，而胰岛素有促进脂肪合成、抑制脂肪分解的作用，故肥胖者常出现高脂血症，血中甘油三酯水平升高。如肥胖者进食过多的碳水化合物，则血浆甘油三酯水平增高更为明显。此外，肥胖者餐后血浆糜微粒澄清时间延长，血中胆固醇也可升高。甘油三酯和胆固醇升高与肥胖程度成正比，形成的高血脂症易诱发动脉粥样硬化、冠心病、胆石症和痛风等疾病,型高脂蛋白血症,巨型高脂蛋白血症也称家族性高胆固醇血症，是显性遗传性疾病。本型比较多见，其主要临床表现为： 黄色瘤，可发生于眼睑部，表现为眼周围的一种黄色斑，称为眼睑黄色瘤。也可发生于肌牌，例如在手肘、跟肌住处呈丘状隆起，称为肌腱黄色瘤。此外，还可见皮下给节状黄色瘤，好发于皮肤易受压迫处，如膝、肘关节的神侧和臂部。有时也见于手指和手掌的折皱处。 早发动脉粥样硬化，约60以上的病例在40岁以前即有心绞痛等动脉粥样硬化表现。 脂性角膜弓。 a型和b型的临床表现基