基于GMR磁标记自旋阀生物传感器技术发展动态及应用前景探究

1、基于GMR磁标记自旋阀生物传感器技术发展动态及应用前景探究 摘要：磁标记自旋阀GMR,生物传感器向着实时处理、多功能化、智能化、小型化、高灵敏度和准确性、易操作、低价格方向发展。在相关领域应用的前景非常广阔。 关键词：OME生物传感器；磁标记自旋阀 当前，磁标记自旋阀GMR生物传感器向着实时处理、多功能化、智能化、小型化、高灵敏度和准确性、易操作、低价格的方向发展。在各种生物传感器中，磁标记自旋阀GMR生物传感器具有独特的优势和更高的性价比，因此，其在市场上的前景是十分广阔和诱人的。随着各方面技术的发展和完善，对磁标记自旋阀GMR生物传感器的研究和应用将逐渐趋于成熟，其在医学、生物科技和环境检

2、测等方面必将迎来更加广阔的前景。 一、生物传感器 生物传感器是由固定化的细胞、酶或共其他生物活性物质与换能器(如电极、热敏电阻、离子敏场效应管)相配合组成的传感器。它是近年来生物医学和电子学、工程学相互渗透而发展起来的一种新型信息技术。生物传感器是选用选择性良好的生物材料作为分子识别元件，通过埋入或简单结合的途径，通过信号转换元件将生物的或由其派生出的敏感基元与理化换能器结合起来形成的小型分析仪器。生物传感器的研究开端于20世纪60年代。1962年克拉克等人报道了用葡萄糖氧化酶与氧电极组合检测葡萄糖的结果，可认为是最早提出了生物传感器(酶传感器)的原理。 生物传感器能把生化反应非电参量转换成电

3、信号而加以放大、显示、检测等处理，因此具有成本低、体积小、特异性能强、灵敏度高、响应速度快、选择性好、可靠性强和使用寿命长等等综合性能指标，它既适用于生物医学的研究和临床微量、超微量自动化检测与监测；又适于大容量自动化工业生产质量控制之用。生物传感器目前已成功地应用于工业、农业、环境、国防、医药、家用电器等多个领域。 1.生物传感器的基本工作原理。生物传感器通过生物分子识别部件将被感知物质的非电信号转换成可测量的电信息。生物识别元件是生物传感器的关键，它可以是酶、微生物和组织活细胞、细胞器、抗原或抗体以及某些化学受体等等。配合的生化反应包括免疫反应、表面离子体振子谐振、生物发光、酶反应、养分或

4、毒性引起的呼吸变化等。信号转换元件选择能与生物识别元件的响应相耦联的化学或物理传感器。一个典型的生物传感器应当由生物分子识别和信息转换部件组合构成。 2.生物传感器的主要工艺。一是微电子技术、微机械加工技术；二是敏感膜固定修饰技术；三是光纤技术；四是新的封装工艺诸如阳极粘合、倒装焊接，多芯片组装等工艺。 3.生物传感器的发展。生物传感器则作为生物技术支撑及关键设备之一，必然会得到极大的发展，成为生物技术发展中出现的新产业链，它们将进一步与信息技术相结合，发展成为生物技术的数字工程。21世纪生物传感器技术必将是介于信息和生物技术之间的新增长点，在国民经济中的临床诊断、工业控制、食品和药物分析(包

5、括生物药物研究开发)、环境保护以及生物技术、生物芯片等研究中有着广泛的应用前景。 二、GMR生物传感器 1988年，在法国巴黎大学物理系Fert教授科研组工作的巴西学者M.N.Baibich研究(Fe/Cr)磁性超晶格薄膜的电子输运性质时发现了巨磁阻(Giant Magnetoresistance缩写为GMR)效应，即材料的电阻率随着材料磁化状态的变化而呈现显著改变的现象。这一发现，引起了许多国家科学家的关注，巨磁电阻效应及其材料的基础研究和应用研究迅速成为人们关注的热点。自此以后的十多年来，巨磁电阻效应的研究发展非常迅速，并且基础研究和应用研究几乎齐头并进，已成为基础研究快速转化为商业应用的

6、国际典范。目前，GMR材料已在磁传感器、计算机读出磁头、磁随机存取存储器等领域得到商业化应用。 利用GMR材料制作的传感器称作巨磁阻传感器，它具有灵敏度高、探测范围宽、抗恶劣环境等优点。同时可利用半导体曝光和刻蚀工艺，使该元件集成化、小型化。其性能价格远远优于其他几种磁场传感器。本文综述一种将GMR传感器和生物技术相结合的新型传感器GMR生物传感器。该传感器应用于生物检测领域，是一种对磁标记的生物样本进行检测的传感器。其构成有免疫磁性微球(Immunomagnetic Beads缩写为IMB)、磁灵敏度高的GMR传感器以及相关读出电路三部分。 1.免疫磁性微球。1979年，John Ugels

7、tad等成功地制备了一种均匀性和粒度适宜的聚苯乙烯微球。将其磁化并与抗体连接后，即成为一种分离细胞效果极佳的免疫磁标记Dynabeads。从此，免疫磁标记得到广泛应用，并引发了生物分离技术上的一次革命。免疫磁标记的主要特点有：分离速度快、效率高、可重复性好、操作简单、不需要昂贵的仪器设备、不影响被分离细胞或其他生物材料的生物学性状和功能。 免疫磁性微球，或称免疫磁标记，是表面结合有单克隆抗体的磁性微球，是近年来国内外研究比较热门的一种新的免疫学技术。它以免疫学为基础，渗透到病理、生理、药理、微生物、生化及分子遗传学等各个领域，其应用日益广泛，尤其在免疫学检测、细胞分离、蛋白质纯化等方面取得巨大

8、的进展。 免疫磁标记技术的基本原理如下：免疫磁标记既可结合活性蛋白质(抗体)，又可被磁铁所吸引，经过一定处理后，可将抗体结合在磁标记上，使之成为抗体的载体，磁标记上抗体与特异性抗原物质结合后，则形成抗原一抗体一磁标记免疫复合物。免疫磁标记的功能基团主要与蛋白质结合，但是借助亲和素一生物素系统，还能使免疫磁标记与非蛋白质结合，如各种DNA，RNA分子等，从而使免疫磁标记发挥更大作用。 2.高灵敏度的GMR传感器。GMR传感器检测过程：首先，在传感器表面生成用于特定检测的生物探针，再使检测试液流过传感器表面，试液中特定的目标分子将被探针捕获，然后加入免疫磁性微球，免疫磁性微球与目标分子发生作用完成

9、标记。 目前，由实验和理论研究所得出具有GMR效应的磁有序材料主要有四种类型：多层膜结构、自旋阀结构、磁性合金颗粒结构以及颗粒一薄膜复合结构。四种结构各有特点，而GMR生物传感器大多采用多层膜结构或自旋阀结构。 3.信号检测电路。磁电阻的变化需要转化成电信号，有两种实现方式。一是惠斯通桥路结构，另一种是采用I-V转换法。 两种方式的输出信号都是在检测信号中除去参考信号代表的背景噪声，然后将其放大。但是由于材料、器件的物理原因产生的噪声是不可能完全消除的，当检测信号非常弱时，由于信哚比太低，上述的电路无法实现对信号的读出，此时必须采用锁相放大技术才能读出信号。 目前，对GMR生物传感器的信号检测

10、大多采用市场上常见的通用型锁相放大器，其满刻度灵敏度可达到nV量级。 三、磁标记自旋阀GMR生物传感器 随着近年来纳米材料与生物检测技术的结合，生物分子的检测也有了重要的发展，一种基于巨磁阻(GMR)效应，利用磁标记俘获和探测生物原子的磁生物传感器磁标记自旋阀GMR生物传感器，逐渐成为研究的热点，为生物传感器的研究提供了新的发展方向。 磁标记自旋阀GMR生物传感器具有灵敏度高、生物特异性好、适于自动化分析及可实时检测等特点，在科学研究和免疫诊断应用等方面有其独特的技术价值和科学意义，因此，近年来其发展十分迅速，并且取得众多可喜的成果。 1.磁标记自旋阀GMR生物传感器的工作原理。磁标记自旋阀G

11、MR传感器使用夹心标记法，用磁微球标记作为标记物，以自旋阀GMR磁敏感元件进行检测，其工作原理如下： (1)被测对象磁性化：特异性抗原物质先与传感器上的一抗结合，后结合磁微球标记的二抗，即具有超顺磁性的纳米磁珠，最终结合成稳定的一抗/抗原/二抗的夹层式联合体； (2)施加一定的驱动力(如施加梯度磁场)，除去未结合的磁珠； (3)施加交流磁场，磁化磁珠形成磁边缘场使对磁场敏感的传感器元件的电阻值发生改变，输出响应信号，这样，由生物识别的免疫化学反应信号就可转变为物理信号输出，进而确定磁珠的具体位置及密度。 2.磁标记自旋阀GMR生物传感器的研究进展及应用前景。1998年，美国海军实验室的Dayi

12、d R.Baselt等人研制出了第一个磁标记自旋阀GMR生物传感器。但由于信噪比的限制，当时只能实现每805m2的区域上探测到直径为2.8m的一个磁珠。此后，世界各地的研究机构延续这种构思，大力研究和开发磁标记自旋阀GMR生物传感器，其研究思路可分为对磁珠密度的探测和对单一磁珠的探测两方面。前者用于医学诊断、免疫分析、环境检测、生物化学战的快速预警、流行性病毒的快速检测和诊断分析等领域，后者则用于细胞生物学、分子生物学、蛋白质研究等基础研究领域。 磁生物传感器在实际应用中具有广阔的市场前景，而决定其在市场上有无竞争力的一大因素就是性价比。现有的磁生物传感器包括超导量子磁强计(SQUID)、霍尔

13、元件、各项异性(AMR)生物传感器和磁标记自旋阀GMR生物传感器等。虽然超导量子磁强计具有相对高的灵敏度，但是需要在低温下操作，而且仪器昂贵，不能大范围普及；而霍尔元件和各向异性(AMR)生物传感器因其所探测的磁场范围相对较小，也未能很好的应用。然而，磁标记自旋阀GMR生物传感器与一般磁生物传感器相比，有其独特的优势： (1)磁阻材料的优势：一是要实现弱磁场下微弱生物信号的探测，除了灵敏度高以外，还要求磁阻材料的磁电阻率高，且饱和磁电阻率所对应的饱和磁场低。各种磁阻材料中，自旋阀GMR是磁生物传感器的理想选择；二是自旋阀GMR材料具有高交换场、低矫顽力，而且磁电阻曲线有比较大的线性范围，可实现对微弱信号的探测。 (2)磁标记的优势：一是磁标记非常稳定，不受化学反应或光漂白的影响；二是通过施加磁场，磁标记能实现在芯片上的操纵，可用以进行分子定位或识别；三是灵敏度高，有望不必通过聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)扩增即可实现生物信息从样品中的提取；四是强磁场能够移除带有磁标记的被分析物，从而确保生物传感器可重复使用。 (3)工艺方面的优势