胰腺癌靶向治疗现状.ppt

1、2008年11月,NJLWB个人空间,胰 腺 癌靶向治疗现状,2008年11月,NJLWB个人空间,手术切除目前仍是治疗胰腺癌最有效的方法，局部浸润或已有远处转移患者治疗通常选用吉西他滨或5一氟尿嘧啶单药化疗或联合放疗。吉西他滨疗效优于5一氟尿嘧啶，但在已有远处转移的胰腺癌患者中位生存期也不超过6个月。因此研究胰腺癌治疗的新方法迫在眉睫，有关分子靶向治疗的研究成为研究热点之一,2008年11月,NJLWB个人空间,分子靶向治疗是针对肿瘤细胞里面的某一蛋白质分子、核苷酸片段或基因产物进行的治疗。它针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。 肿瘤分子靶向治疗是近年来最

2、活跃的研究领域。 单独使用分子靶向药物治疗胰腺癌尚无临床获益报告，但联合用药，尤其是联合GEM的临床研究受到关注，部分研究已显示一些肯定的生存益处,2008年11月,NJLWB个人空间,胰腺癌分子靶向治疗的研究主要集中于单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂以及肿瘤疫苗等方面。 单克隆抗体cetuximab和bevacizumab分别联合化疗药物治疗胰腺癌的期l临床试验已初见成效。酪氨酸激酶抑制剂erlotinib联合吉西他滨疗效一般，但Grb7抑制物的l临床前实验显示其能够抑制胰腺癌的侵袭和转移。肿瘤疫苗G17DT联合吉西他滨用于胰腺癌也已进入了期临床试验，S

3、S1P的动物实验也显示其有一定的疗效。抗叶酸代谢药pemetrexed的期l临床试验提示其疗效尚可。基质金属蛋白酶抑制剂和法呢基转移酶抑制剂则疗效欠佳,2008年11月,NJLWB个人空间,一、 单克隆抗体,主要优点是靶向性强，只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可降低药物剂量同时减少毒副作用。 1抗表皮生长因子受体单抗cetuximab 1抗血管内皮生长因子单抗bevacizumab,2008年11月,NJLWB个人空间,1 抗表皮生长因子受体单抗cetuximab,Xiong等进行了cetuximab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的期临床试验，cetuximab初始剂量400m

4、gin ，每周1次，以后每周250 mgnl 共7周；吉西他滨1 000 mgnl 每周1次，共7周，休息1周。在之后的疗程中，cetuximab每周给药1次不间断，而吉西他滨每3周后间隔1周，共61例患者入组。结果联合组患者的1年生存率为317，1年无进展生存率为12，比吉西他滨单药治疗的18 和9 效果要好。此外，中位疾病进展期(38个月)和中位生存期(71个月)也高于吉西他滨(21个月和57个月,2008年11月,NJLWB个人空间,2008年11月,NJLWB个人空间,2 抗血管内皮生长因子单抗bevacizumab,bevacizumab用于晚期胰腺癌的期临床试验表明，bevaciz

5、umab与吉西他滨两药联合以及吉西他滨、bevacizumab与erlotinib或cetuximab三药联合疗效都比较满意。卡培他滨与bevacizumab两药联合以及吉西他滨、小剂量顺铂和bevacizumab三药联合方案用于晚期胰腺癌也取得了一定的效果，值得进一步的临床研究,2008年11月,NJLWB个人空间,贝伐单抗(bevacizumah，avastin)：是首个血管生成抑制剂，是一种重组的人源化单克隆抗体，以血管内皮生成因子(VEGF)为作用靶点，从而阻止肿瘤的生长，诱发肿瘤细胞的凋亡，大多数胰腺癌VEGF都呈过度表达。 GEM1000mg/m2，d1、8、15+Avastin1

6、0mg/kg，d1、15，q28d，有效率19%，中位生存期8.7月，1年生存率29%，疾病进展时间5.8月。但后期的研究未能重现。 （Kindler等，期临床研究,分子靶向药物 3,2008年11月,NJLWB个人空间,Kindler 22等开展例一项非随机的II 期临床试验，旨在评估贝伐单抗联合吉西他滨作为一线用药治疗转移性胰腺癌的效果。该试验有52 名患者入组， 吉西他滨1000mg/m2/周，连用3 周，间歇1 周，贝伐单抗10mg/ m2 第一天，15mg/m2 第28 天。结果显示：中位无进展生存期5.4 个月，中位生存期8.8 个月，与吉西他滨单药相比1 年生存率29%。与吉西他

7、滨单药相比，联合用药耐受性较好，尽管4 例发生了严重的胃肠道并发症包括肠穿孔和食管撕裂,2008年11月,NJLWB个人空间,一项由602 人参与的III 期临床试验随后进行23，该实验联合吉西他滨和安慰剂或贝伐单抗，但是预实验结果显示联合化疗较吉西他滨单独用药并无明显临床益处。22 Kindler HL, Friberg G, Singh DA et al. () Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients withadvanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2005,23(4)

8、: 80338040.23 Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Cancer and Leukemia Group B.A double-blind,placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab(B) versus gemcitabine plusplacebo (P) in patients ( pts) with advanced pancreatic cancer (PC): A preliminary analysis

9、 of Cancer and LeukemiaGroup B (CALGB). J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2007,25(3): 4508,2008年11月,NJLWB个人空间,2008年11月,NJLWB个人空间,二、酪氨酸激酶抑制剂,2008年11月,NJLWB个人空间,1 erlotinib,erlotinib是一种小分子的口服表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于晚期tN,细胞肺癌二线治疗以及胰腺癌的治疗。加拿大、澳大利亚等国多中心进行了erlotinib联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的期临床试验 J，结果显示，吉西他滨联合erloti

10、nib较吉西他滨单药虽然能够提高晚期胰腺癌患者的生存期和疾病无进展生存期，但加用erlotinib后I、度皮疹、腹泻、白细胞毒性发生率较高。Grubbs等则从经济学的角度研究认为吉西他滨加erlotinib用于晚期胰腺癌并不能达到很好的成本收益,2008年11月,NJLWB个人空间,最近发表的一项里程碑式的期临床试验结果，569 例晚期胰腺癌病人入组，随机接受吉西他滨联合安慰剂或厄洛替尼10。结果显示厄洛替尼联合吉西他滨可以提高中位生存期（6.24 VS 5.91）和1 年总生存率（23 VS 17）。两组的反应率和生活质量分析相似。很重要的一点是联合吉西他滨和厄洛替尼可以使病人很好的耐受腹泻

11、和湿疹，而这些并发症是应用厄洛替尼最常见的。这是首次吉西他滨联合其他药物较单独应用吉西他滨疗效有统计学差异，因此，厄洛替尼于2005年被FDA 批准用于胰腺癌的治疗。10 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone inpatients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada ClinicalTrial

12、s Group. J Clin Oncol, 2007,25(4):19601966,2008年11月,NJLWB个人空间,厄罗替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌 由National Cancer Institute of Canada (NCIC)Clincal Trials Group 进行的期临床试验，用吉西他滨+厄罗替尼 (100mg/d 或50mg/d) 或安慰剂，治疗不能手术切除的局部晚期和晚期胰腺癌。结果显示，与吉西他滨+安慰剂治疗组相比，吉西他滨+厄罗替尼治疗组患者总生存率改善23.5 % (HR 0.81，P=0.025)，PFS延长(HR 0.76，P=0.003)。联合组和安慰剂

13、组的1年生存率分别为24 %和17 %，中位OS分别为6.4月和5.9月，但两组有效率无明显差异(联合组9 %，安慰剂组8 %) 。然而，联合组皮疹和腹泻的发生率较安慰剂组增加(皮疹72%与28%，腹泻51%与36%) 。这是第一个证实吉西他滨与其他药物联合可以显著改善患者生存期的期临床试验， 也首次证实酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物联合可以使肿瘤患者受益。这一试验中，尽管有显著的统计学意义，但是事实上厄罗替尼联合吉西他滨组患者的中位生存期与安慰剂组相比只延长2周，而且，患者生存期的延长与皮疹的严重程度相关。皮疹和腹泻的发生率增加，患者生活质量无明显改善。因此，吉西他滨联合厄罗替尼是否可以代替吉西

14、他滨单药治疗真正成为治疗晚期胰腺癌的一线方案目前尚无定论,2008年11月,NJLWB个人空间,2 生长因子受体结合蛋白7抑制剂,侵袭性和转移性肿瘤中高表达的含SH2域的受体蛋白生长因子受体结合蛋白7(growth factor receptorbound protein 7，Grb7)，并合成了一种能特异性结合于Grb7 SH2域的Grb7抑制物。发现在胰腺癌细胞株中，Grb7抑制物能够阻断Grb7与蛋白酪氨酸激酶的结合以及Grb7蛋白的酪氨酸磷酸化，但是并不影响其它含有SH2域蛋白的酪氨酸磷酸化。体外试验显示，Grb7抑制物能够完全抑制胰腺癌细胞的侵袭；在胰腺癌动物模型中，Grb7抑制物也

15、能够抑制胰腺癌的腹膜转移。但是目前尚无Grb7抑制剂应用于临床的研究,2008年11月,NJLWB个人空间,三、基质金属蛋白酶抑制剂,细胞外基质的降解是肿瘤侵袭和转移的关键步骤之一，多种肿瘤包括胰腺癌的侵袭性与基质金属蛋白酶(MMP)尤其MMP2和MMP9的分泌密切相关,2008年11月,NJLWB个人空间,1 mafimastat,marimastat是一种人工合成的口服广谱MMP抑制剂。期临床试验结果表明marimastat无论单药还是联合吉西他滨，用于晚期胰腺癌的疗效均不优于吉西他滨单药,2008年11月,NJLWB个人空间,BAY129566,BAY129566在特定的浓度下可分别成为

16、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的特异性抑制剂。还可间接抑制新生血管形成，从而发挥抗肿瘤作用。但是加拿大的一项期临床试验显示，BAY129566对晚期胰腺癌患者的疗效也不优于吉西他滨,2008年11月,NJLWB个人空间,四、肿瘤疫苗,2008年11月,NJLWB个人空间,1 G17DT,G17DT主要由胃泌素-17(G-17)的氨基末端序列和白喉类毒素构成，诱导机体产生针对胃泌素-17及其前体Gly-G一17的抗体，而研究证实胃泌素对多种胃肠及非胃肠来源的肿瘤都有营养作用，并且胃泌素前体如GlyG一17的营养作用可能更强。体外实验和动物实验都表明胃泌素能促进胰腺癌细胞的增殖。

17、G17DT诱导产生的抗胃泌素抗体能有效地抑制胰腺癌细胞的增殖。G17DT用于晚期胰腺癌患者的多中心III期临床试验显示，G17DT能够延长生存期，提高生活质量且患者耐受良好。Shapiro等进行了G17DT联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的期临床试验，但是统计资料和结果尚未见报道,2008年11月,NJLWB个人空间,免疫组化显示CCK/gastrin 受体、胃泌素前体、Ggly、Gamide 在胰腺癌肿瘤中的表达率分别是95%、91%、55%和23%28。Gastrin 促进胰腺肿瘤细胞的增殖29，gastrin 的反义寡核苷酸多肽后能阻断此功能30。进一步的试验结果显示转基因鼠中CCK-2 的过

18、表达使胰腺重量增加40%，与Gamide 交叉表达时可以使15%的胰腺细胞发生恶变。 Gastrin 受体拮抗剂gastrazole 最近用于胰腺癌的两个试验研究，第一个研究有18 例病人入组，比较gastrazole 与安慰剂31。Gastrazole 显著的改善了中位生存期（7.9 VS 4.5 个月）和1 年生存率（33% VS 11%）,而毒性最小。第二个试验比较gastrazole 与5-FU，尽管毒性较小，但是结果无统计学差异31,2008年11月,NJLWB个人空间,2 SS1P,间皮素(mesothelin)是一种细胞表面糖蛋白，它在胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌中高表达，而在正常

19、间皮组织中表达十分有限。SS1P是美国国家癌症研究所和芝加哥大学等单位联合研制的一种针对间皮素的免疫毒素，由一个抗间皮素的Fv段连接于变异的假单孢菌外毒素形成。临床前研究证明，SS1P有抗肿瘤作用。SS1P用于20例表达间皮素的胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌(胰腺癌1例)复治患者的I期临床试验显示，SS1 P可使部分患者病情稳定，腹水减少，有一定的抗肿瘤作用；不良反应包括皮疹、血管渗漏综合征、腹痛、心包渗出等，大多可经对症治疗缓解。Zhang等用表达问皮素的A431-K5肿瘤细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用SS1P、紫杉醇以及SS1P联合紫杉醇干预小鼠，结果发现单药组病情都达到稳定，而两药联合似有协

20、同作用,2008年11月,NJLWB个人空间,五、法呢基转移酶抑制剂,法呢基转移酶(FPT)催化一系列蛋白包括Ras相关蛋白的异戊二烯基化，而Ras蛋白的法呢基化是Ras蛋白锚定细胞膜发挥活性的关键步骤，法呢基转移酶抑制剂可竞争性地抑制这种作用。在胰腺癌患者K-ras基因有7590的突变率，因此通过抑制法呢基转移酶从而抑制K-ras基因的活性似乎可以用于胰腺癌的治疗。tipifamib为一种法呢基转移酶抑制剂。北美、欧洲和亚洲共14个国家开展了tipifamib用于晚期胰腺癌患者的大型期临床试验引，共688例患者人组。结果显示，虽然tipifarnib联合吉西他滨毒性反应可以接受，但是与吉西他

21、滨单药相比，加用tipifarnib并不能延长生存期,2008年11月,NJLWB个人空间,六、抗叶酸代谢药,抗叶酸代谢药pemetrexed(Mimta)已获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市作为胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗药物。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验显示，pemetrexed可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。美国多中心进行了pemetrexed联合吉西他滨与吉西他滨单药用于不可手术或已有转移的晚期初治胰腺癌的期临床试验，结果pemetrexe

22、d联合吉西他滨并不比吉西他滨单用更优。德国Boeck等进行了pemetrexed用于不可切除或已有转移的晚期胰腺癌患者的期临床试验，结果发现，对于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者，pemetrexed仍能发挥抗肿瘤作用，并且毒性低，提示pemetrexed可成为晚期胰腺癌的二线选择药物之一,2008年11月,NJLWB个人空间,西乐葆(Celecoxib)：为COX-2抑制剂,COX-2(环氧合酶-2)在胰腺癌细胞中的表达为67%-90%，COX-2与肿瘤的生长和血管的形成具有密切关系，选择性抑制COX-2可抑制胰腺癌细胞的增殖。 2005年ASCO年会报道GEM第1,8,15天650mg/m2，每4周重复；西乐葆400mg，po bid，MST6.2月，不良反应可耐受。 另一个报道GEM联合伊立替康和西乐葆治疗晚期胰腺癌，RR18%，SD70%，69%患者疼痛减轻，76%的患者生活质量改善，TTP8个月，MST13个月，1年生存率64%，2年生存率31,分子靶向药物 1,2008年11月,NJLWB个人空间,厄罗替尼(Tarceva，erlotinib)