胞二磷胆碱调研报告

1、胞磷胆碱是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体, 是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后，胞磷胆碱参与修复和再生， 起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起 重要作用。对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合征、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。NHjHO OH20世纪60年代中期，日本武田药品工业公司首次开发成功胞磷胆碱，以商品名“Nicholin ”（尼可林）上市，1988年开始引入中国。胞磷胆碱钠已被中国药典收载。迄今 为止，国家食品药品监督管理局（SFDA所批准的胞磷胆碱注射液总共有上海旭东海普药业等125家，胞磷胆碱氯化钠注射液20家，胞磷胆碱葡萄糖注射液

2、15家，粉针剂19家；批准的胞磷胆碱口服制剂有四家，分别是齐鲁制药的胶囊和四川三九梓橦宫药业、济南利民制药、福建省闽东力捷迅药业有限公司的片剂。而原料药共有苏州天马医药、开平牵牛生化制药、齐鲁制药等 9家企业。进口药品部分主要有：胞磷胆碱原料药：Yamasa Corporation,Japan，胞磷胆碱钠原料药：Kyowa Hakko Bio CO. LTD, Japa n 、Pro. Bio. Si nt. Italy、YamasaCorporatio n,Japan。胞磷胆碱注射液：武田药品工业株式会社。（以上均为国家食品药品监督管理局网站数据）目前国内化学品供应商报价大概在2000250

3、0元/kg，供应商有珠海医药化工原料公司、武汉远成共创等。而具有 SFDA认证的企业其原料药报价基本也是在22002500元/kg。目前国内具有一定生产规模的厂家，月产量基本能达到2吨，有的甚至可以达到78吨，且大多为化学法合成。如果需要量较大，还有进一步议价的空间。胞磷胆碱是一种价格较为低廉的普药，在中国临床应用已有20多年，已得到了医生的广泛认可。随着创新药物开发的步履艰难，许多厂商转而开发胞磷胆碱颗粒剂、肠溶胶囊、肠溶片、咀嚼片和分散片等新剂型，不少产品已进入临床报批中。由于口服药物可保持较稳定的血药浓度，成为当前临床用药的首选。尤其是胞磷胆碱口服剂由于用药方便、安全，可在神经内科门诊应

4、用，故有利于该产品的临床推广。据中国药学会统计数据显示，胞磷胆碱在国内重点城市样本医院的销售业绩良好。2004导致年在医院用药中达到 3134万元的销售额。随着产品间的激烈竞争和药品的大幅降价，种、212个规格的药品进行强制降价，胞磷胆碱是降价幅度最高的品种，250m g、100ml的玻瓶装注射剂原来规定的最高零售价为52元，调整后的最高零售价为元，比原价下降了 %2006年底国家发改委调价通知中，胞磷胆碱的最高零售价为元。由此，在2007年国内医院用药整体市场中，胞磷胆碱的销售额全面下滑，已从上一年的亿元下降到亿元，降幅达59%目前，进入样本医院的胞磷胆碱生产厂商已有80多家，其中国产药已主

5、导市场：2007年，样本医院国产胞磷胆碱占据了勺市场，进口药物仅占不到10%。但是，国产药品的市场集中度较差，居于首位的齐鲁制药也只占据了近25%勺份额，上海旭东海普药业居第2位，占了 %其他众多生产厂商所占的市场份额均不足10%目前，合成胞二磷胆碱的方法主要有两种：化学合成法与生物发酵法。生物发酵法主要是利用啤酒生产厂的废酵母为酶促剂，以5-胞苷磷酸（5 -CMP、磷酸胆碱（CP为底物，在葡萄糖、磷酸缓冲液、硫酸镁等的发酵液中，生物合成胞二磷胆 碱。一般发酵时间在 812h，需以HPLC跟踪发酵转化率，以确定最佳拐点。通常转化率可 以达到7080%发酵结束后，滤液用 HCI调pH=,使用76

6、9活性炭柱层析脱盐，然后再用 717或711阴离子交换柱层析，最终可得到含量在98%勺胞二磷胆碱。生物发酵法的优势在于工艺简单易操作且较为绿色环保，不会对操作人员及环境造成较大的影响。但其劣势主要是在分离提取、发酵浓度较低等，总收率较低，很难达到65%上，且费时较长，产能受到一定制约。化学合成法主要是以 5 -CMR CP为底物，使用DCC PTSC等为缩合剂，在DMF溶剂中， 化学合成得到胞二磷胆碱，摩尔收率在65%左右。合成路线如下所示：5-QMPOHP oPTSC orDCCDMIFCP但由于胞二磷胆碱水溶性较目前生产工艺大都分别该反应工艺简单易操作，反应时间较短，转化率较发酵工艺高，且

7、工艺相对较为成熟,很多公司均采用的此合成工艺，因此适宜大规模的工业化生产。好，很难通过常规的精制方法将反应过程中产生的一些无机盐除去。采用阴、阳离子交换树脂柱来进行脱盐、纯化，且每次进行洗脱均要先对树脂柱进行活化,上样时间也较长， 洗脱工艺较为繁琐等， 大大影响生产效率， 因此离子柱层析纯化就成为化 学合成法生产该产品最大的制约条件。中国专利 CNO （南京工业大学）公开了一种胞二磷胆碱的纯化方法，通过盐析-溶析结晶的方法，在 pH=58 和浓度为 10g/L400g/L 的水溶液总，加入无机钠盐和溶析剂，在 2040C下，搅拌析晶。使用该方法可得到纯度高于99%勺胞二磷胆碱钠晶体，操作简单、重复性好， 适合工业化生产。 本篇专利为我们提供了一个很好的研发思路， 通过一种可行的 精制纯化的工艺， 脱除产品中含有的无机盐类， 达到纯化精制的目的， 摒除离子交换树脂进 行层析。化学合成法中还有一个制约因素就是缩合剂， 缩合剂选取的合适与否， 会对反应收率产 生较大的影响。合适的缩合剂可以进一步提高缩合反应的转化率，降低成本。胞二磷胆碱的原料成本主要受5 -CMP价格影响，目前5 -CMP价格目前为960元/kg（武汉远成化工报价，其他一些公司报价比较离谱：23002800元/kg ）,那么胞二磷胆碱的原料成本大概在1600元/kg左右，目前市场报价是