第十四章作用于血液及造血系统药物

1、第十四章作用于血液及造血系统药物第一节抗贫血药贫血指外周血单位体积血液中的RBC或 长期低于正常值的病理现象。标准成年男性血红蛋白120g/L红细胞v 4.5xlO12/L成年女性血红蛋白110g/L红细胞v 4.0xl012/L贫血分类1.缺铁性贫血血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性2.巨幼红细胞性贫血叶酸或维生素昉2缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常。3.4.再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少贫血的治疗主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗, 并根据贫血的类型选择不同药物。一、铁制剂:、叶酸维生素B12

2、药动学 吸收:Fe2+,小 以主动转运吸 影响因素 肠粘膜：Fe2+c=Fe3+ 血液：入血= Fe3+,被动转运，少部分去铁蛋白二铁蛋白储存转铁蛋白=造血组织转铁蛋白造血转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的 铁随大便排出。贮存铁蛋白和含铁血红素两种形式排泄肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液作用用途Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜 上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至 造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存， 而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。线粒体Fe3+=血红素 原吓咻珠蛋白|- A血红蛋白用途1.慢性失血性贫血月经过多、消化道溃疡、痔疮等2.缺铁性贫血营养不良、妊娠、儿童生长期等

3、急性中毒与解毒小儿误服匹以上铁剂可引起急性中 毒。解毒方法用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺。常用制剂硫酸亚铁(ferrous sulfate) 枸椽酸酸铁鞍 右旋糖酹铁叶酸 folic acid构成分布特点蝶噪核、PABA、谷氨酸 动植物性食物，其中以酵母、肝、绿叶蔬菜中含量最多。不耐热药理作用甲基供体还原成N5甲酰四氢叶酸，作为甲基供体, 使维生素B12转变成甲基B2,而自身转变为四 氢叶酸(FHQ。传递一碳单位FH4作为一碳单位( CH3CHO、=CH2) 转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嚓吟和囉 噪而合成核昔酸，包括胸腺嗜唳核昔酸的合成 及某些氨基酸的互变。图24,-1叶酸和维生素B

4、绘的作用 : 、 1HFA：四氢叶酸；Met；甲硫氮酸；C,ys：半胱氨酸；Ser：丝氨酸；Gly：甘氨酸叶酸缺乏时巨幼红细胞性贫血因胸腺嗪睫核昔酸合成受阻，细胞 有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。胃炎和舌炎因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞 受损临床应用(1)巨幼红细胞性贫血 补充疗法，与VBh合用效果更好 但甲氨蝶吟、乙胺囉喘、甲氧节睫等 所致的需用亚叶酸钙治疗，因FIT?还原酶 被抑制，应用叶酸无效。(2) VBh缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改 善神经症状。维生素 B12 (vitaminB12)含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛 奶、蛋黄申。药用的有氤钻胺、轻钻胺、硝钻

5、胺。体内过程 吸收先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微 绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因 子和比2, B12即进入血中。当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时,B12吸收减少引起恶性贫血。储存大部分储存于肝内, 排泄尿药理作用1. 参与核酸和蛋白质的合成Ba是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶,dTMP参与DNA的合成,2促进THFA的循环利用细胞内储存的2甲基四氢叶酸，在Bi?的参与 下生成甲基和THFAo此反应同时也将Bi?的甲 基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。3. 参与三竣酸循环B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转 变为琥珀酸而参与三竣酸循环，保持有鞘神经纤 维功能的完

6、整性。图24-1叶酸和维生素的作用八,、:、1HFA：四氢叶酸;- X a Xia XH a生成芜活性的复 合物产生抗凝作用。含有大量的负电荷，与人丁皿赖氨酸结合并使 其分子变构，易与凝血因子结合二芬黠用抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促临床应用1.血栓栓塞性疾病用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外 周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。2弥散性血管内凝血症(DIC)的高凝期可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生 的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加 董百血。3.其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液 透析等的抗凝。不良反应毒性较低自发性出血用量过大时，如皮肤粘膜岀血、伤口岀血 等，可用硫酸

7、鱼精蛋白对抗。过敏反应如发热、尊麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量血小板减少症III其他Sc局部坏死，久用引起脱发、骨质疏松低分子量肝素(LMWH)抗凝作用弱，抗栓作用较强。对火3抑制作用强，对113的抑制作用弱。对血小板功能影响小 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。t“较长，F较高,剂量可固定,可Sc。香豆素类(Dicoumarol)双香豆素(dicoumarol) 醋硝香豆素（新抗凝） 华法林（warfarin）药动学吸收 口服吸收慢、不规贝!I分布与血浆蛋白结合率高（约 100%）,主要积聚在肺、肝、脾和肾中。代谢肝微粒体酶排泄尿药理作用仅体内有效抑制Vk环氧化物还原酶，妨碍Vk的循环再 利用

8、而产生抗凝作用帀结理gy相似，可竞争性抑制该酶， 阻止Vk由氧花型还原成氢醍型对已活化的凝血因子无影响，且停药 后各凝血因子的形成尚需一定时间。羅生蔡K址氧化物图24-3维生素K与双香豆素类作用机制示意图临床应用防治血栓栓塞性疾病剂量不易控制，常釆用先用肝素，再用 香豆素类维持的序贯疗法。不良反应出血III表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜 瘀斑及其他脏器的出血。可用Vki治疗。皮肤和软组织坏死机制不清其他胃肠道反应，粒细胞增多等药物相互作用1. 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗 效降低。2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。3. 保泰松、甲磺丁JR能与之竞争血浆蛋白，使游 离型增加而

9、增强疗效。4. 广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝哩、西米替丁 等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗 效增强。降低Ca2+浓度，妨碍02+的促凝作用而抗凝能与Ca2+形成一种可溶性难解离的络合物枸椽酸钠钙 主要用于体外抗凝第三节纤维蛋白溶解药溶栓药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形 成的血栓有溶解作用。链激酶(streptokinase)卩溶血性链球菌产生作用与用途溶栓作用机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物, 促使其转变成纤溶酶而溶解血栓O对机化的血栓无效应用：急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。 急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再 用抗凝治疗或抗血小板药物

10、（如阿司匹林）治疗。首次剂量要大应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度 可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个 月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂个艮反应岀血注射部位出现血肿，最近应用过抗 凝药物的患者禁用，外科手术患者三日 内不能用本品。过敏反应发热、寒战、头痛等尿激酶(urokinase)由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶 直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。主要用于1栓栓塞性疾病常见不良反应出血组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA) 天然存在于各组织的一种酶与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。用于心肌梗死、肺血栓水蛭素特异的强凝血

11、酶抑制剂能以非共价键结合方式与体内游离的凝血 酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物， 抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成， 阻止凝血酶所诱导的血栓形成。抑制v、vr xn的活化及ii介导的血小板 活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。特点比肝素强35倍，且不要求辅因子存在，因此能用于ATM缺乏者的抗凝治疗。生物利用度高用途:防止外科手术后的血栓形成, 血管形成术后的血管再狭窄,弥漫性血管内凝血的急性期、不稳定型心绞痛,急性心梗第四节抗血小板药物血小板是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱 落下来的具有生物活性的小块胞质。功能粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容 物（如ADP、5HT等）o前列环素 prost

12、acyclin (PGI2)能激活AC增加cAMP含量抑制血小板聚集和分泌，扩张血管；而具有抗凝作用。双疇达莫dipyridamoie（潘生丁，persantin ）激活腺昔酸环化酶：促进ATP转化成cAMP, 抑制磷酸二酯酶：减少cAMP的分解，cAMP具有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸合 用效果更好。治疗量可有头痛、头晕等不良反应。1974年合成的强效抗血小板药物作用抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合第五节升高白细胞药物和造 血生长因子升高白细胞药物白细胞减少症疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化 疗均可引起患者白细胞及其分数下降。代表药物维生素肌昔、地菲林葡萄糖昔等。

13、二、造血生长因子造血生长因子由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血 功能的细胞因子。是小分子糖蛋白；极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多 能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受 体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞 的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。重组人红细胞生成素重组人集落刺激因子的糖蠶组可刺激血细胞增直形成集落=i重组人血小板生成素增加2赠蹶族的祖细胞的增殖和分化=i用途主要用于骨髓移植病人促进白细胞增长，缩短中性粒细胞贫血时间，延长存活时间，减少复发。中性粒细胞减少症的辅助治疗如化疗病人、再障、艾滋病人等。第六节血容量扩充药血容量扩充药指某些高分子化合物能在相当长的时间内 维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药 物。常称血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。共同特点具有一定的胶体渗透压体内消除慢 不具有抗原性主要作用(1) 扩充血容量分子较大，不易渗出血管，提高胶体渗透压, 吸收血會外永分而护丸血容量。如中分子右旋糖酹(2) 阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环可扩充血容量，稀释血液，降低血小板粘附、 聚集，降低血液粘度而改善微循环。如低分子右旋糖酊主要用途主要用于大量失血或血浆导致血容量降低、休