第二十三章免疫学防治

1、免疫学防治,第二十三章,教学大纲：,掌握 人工主动免疫和人工被动免疫的概念、 主要制剂；免疫治疗的概念。 熟悉 计划免疫的含义和预防接种的注意事项； 分子治疗和细胞治疗的基本手段。 了解 新型疫苗及其发展； 疫苗的应用； 生物应答调节剂与免疫抑制剂。,第一节 人工免疫,人工免疫的概念： 是有计划、有目的地给人体接种抗原，或输注抗体或免 疫细胞，使机体获得某种特异性抵抗力，到达预防或治 疗某种疾病的方法。,种类： 人工主动免疫 人工被动免疫,免疫学对预防医学和临床医学做出了重要贡献。随着免疫学理论和技术的飞速发展，免疫学防治已从治疗控制传染性疾病的传播，扩展到肿瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的防

2、治。,1、概念： 是用抗原物质（疫苗、类毒素）免疫机体， 使之产生特异性免疫应答，对相应病原体 感染产生抵抗作用的措施。,2、特点： 免疫力出现较晚，接种后1-4周才能产生 免疫力维持时间较长，可达数月至数年 主要用于传染性疾病的特异性预防,一、人工主动免疫（artificial active immunization）,二、人工被动免疫（artificial passive immunization）,1、概念：是给机体注射含特异性抗体的免疫血清或 细胞因子等免疫效应分子，以治疗或紧急 预防传染性疾病的措施。,2、特点： （1）免疫力出现快，注入后立即产生免疫作用 （2) 免疫力维持时间较短

3、，一般为2-3周 (3) 多用于临床治疗或应急预防,三、人工主动免疫与人工被动免疫的主要区别,疫苗的种类,（1）菌苗与疫苗（vaccine）,菌苗：用细菌制备的用于人工主动免疫的生物制品。 疫苗：用病毒、立克次体、螺旋体等病原体制备的生 物制品。 现在国际上将病原体制备的生物制品统称疫苗。,1）灭活（死）疫苗(inactivated vaccine)： 概念：是选用免疫原性强的病原微生物，经人工大量培养后， 用理化方法使之灭活制成。 优点：易于制备，较稳定，易保存； 不足：在体内不能生长繁殖，对人体刺激时间短， 需多次重复接种才能获得较好的免疫力。 主要诱导机体产生体液免疫应答，难以诱导 产生

4、细胞免疫应答；免疫效果有一定的局限性。,疫苗种类：,常用的死疫苗：,伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、 斑疹伤寒和钩端螺旋体等疫苗。,2）减毒活疫苗(live-attenuated vaccine)： 概念：是用人工诱导变异或从自然界筛选出来的毒力高度减 弱或基本无毒的活的病原微生物制成的疫苗。 优点：接种剂量小，免疫效果好，一般只需接种一次可获 得3-5年或更长时间的免疫保护作用。 诱导机体产生体液免疫应答和特异性细胞免疫应答。 不足：不易保存，保存不当疫苗会丧失原有的免疫作用。 存在突变、恢复毒力的可能性，须严格鉴定,常用的减毒活疫苗： 卡介苗、脊髓灰质炎等减毒活疫苗,灭活（死）疫苗与减毒活

5、疫苗的主要区别,3)类毒素（toxoid） 概念： 是用0.3%-0.4%甲醛处理细菌外毒素，使之丧失 毒性作用，但仍保留原有的免疫原性的生物制剂。,常用的类毒素制剂： 白喉类毒素、破伤风类毒素 百日咳死菌苗-白喉类毒素-破伤风类毒素三联疫苗,4）亚单位疫苗（subunit vaccine） 概念： 是去除病原体中与诱发保护性免疫无关或有害成分， 选用有效抗感染免疫成分制成的疫苗。,常用的亚单位疫苗： 肺炎球菌和脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗、 流感病毒血凝素和神经氨酸酶疫苗、 百日咳杆菌丝状血凝素疫苗 使用方法： 亚单位疫苗的免疫原性不强，使用时加入 适当佐剂或与蛋白载体偶联增强免疫原性。,5)结合

6、疫苗（conjugate vaccine） 概念： 是由细菌荚膜多糖水解物与白喉类毒素化学偶联组成。,现使用的疫苗：联合疫苗 b型流感杆菌多糖/肺炎球菌荚膜多糖/脑膜炎 球菌A群多糖-破伤风类毒素疫苗,优点： 具有良好的免疫作用。 能改变Ig类型，产生较强的体液免疫应答。,此类疫苗转染宿主细胞后，可表达具有免疫保 护作用的抗原、从而诱导机体产生相应的特异性免 疫应答。,6）DNA疫苗（DNA vaccine）： 又称基因疫苗或核酸疫苗 概念： 是将编码病原体有效免疫原的基因插入细菌表达 质粒所构建的直接用来免疫机体的疫苗。,临床试验的种类：疟疾DNA疫苗和HIVDNA疫苗,作用机制和不良反应尚

7、不完全清楚。,7)基因工程疫苗,重组抗原疫苗（recombinant antigen vaccine）,特点：不含活的病原体和病毒核酸、安全、成本低廉,获准使用的种类： 乙肝重组抗原疫苗、口蹄疫疫苗、莱姆病疫苗,概念： 是采用DNA重组技术制备的只含保护性抗原组分的 基因工程抗原。,制备过程：对编码有效免疫原的基因克隆将目的基因插 入适当的原核或真核表达载体表达载体转染 宿主菌或真核细胞通过表达获得目的基因产 物,若将多种病原体的具有免疫保护作用的基因插入同一载体，则可构成表达多种保护性抗原的多价疫苗。,目前使用的载体： 痘苗病毒、伤寒Ty21a疫苗株,重组载体疫苗（recombinant v

8、ector vaccine） 概念： 是将编码病原体有效免疫原的基因插入活载体 （无/弱毒的病毒或细菌疫苗株）基因组中，接种后 目的基因产物可随疫苗株在宿主体内的增殖而大量 表达，并由此诱导机体产生相应免疫保护作用,疫苗种类：痘苗病毒乙肝病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、 麻疹疫苗、单纯疱疹疫苗、 伤寒Ty21a疫苗株痢疾杆菌疫苗,8)合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine） 概念： 是将具有保护性免疫作用的人工合成的多肽抗原 与适当载体结合后组成的疫苗。,辅以佐剂一起使用，提高其免疫原性。,临床试验阶段疫苗： 疟原虫孢子表位研制的疟疾疫苗； 细菌毒素、HIV、肿瘤等合成疫苗也在

9、研制中,4、计划免疫和预防接种注意事项,(1)计划免疫（planed immunization）,概念： 是根据某些特定传染病的疫情监测和人群免疫状况 分析，按照规定的免疫程序进行人群预防接种，提 高人群免疫水平，达到控制以至最终消灭相应传染 病的目的采取的重要措施。,我国实施的儿童计划免疫程序,不同地区的人群和一些特殊人群接种疫苗原则,（2）预防接种的注意事项,1）接种剂量、次数和间隔时间 死疫苗：接种量大，接种次数为2-3次，间隔7-8天 类毒素：接种2次，因其吸收缓慢，间隔4-6周； 活疫苗：能在体内繁殖，接种量少，一般只接种一次,2）接种途径： 死疫苗皮下注射 活疫苗皮内注射、皮上划痕

10、、自然感染途径接种 如：脊髓灰质炎疫苗以口服为佳， 麻疹、流感、腮腺炎疫苗雾化吸入为好。,3）接种后反应： 一般反应较轻，无需处理，数日后可恢复正常。 局部表现：红肿、疼痛、淋巴结肿大； 全身表现：发热、头痛、恶心等。 少数人可出现严重的超敏反应： 常见的有过敏性休克、接种后脑炎等,4）禁忌症：以下病症者不宜接种疫苗 高热、严重心血管疾病、急性传染病、恶性肿瘤、 肾病、活动性结核、活动性风湿病、甲亢、糖尿病、 免疫功能缺陷等 孕妇应暂缓接种，以免流产或早产。,第二节 免疫治疗（immunotherapy）,概念 指利用免疫学原理，针对疾病的发生机制， 人为调整机体的免疫功能已达到治疗目的所采

11、取的措施。,一、分子治疗,抗体是体液免疫应答的产物，具有中和毒素、激活补体、 免疫调理、ADCC等多种生物学效应，是进行被动免疫的主要 生物制剂。,（一）多克隆抗体制剂-有两种,1、动物免疫血清：抗毒素、抗人淋巴细胞抗体 2、人免疫球蛋白：人血清丙种球蛋白、胎盘丙种球蛋白,目前临床采用的治疗性抗体主要包括三类,1、抗细胞表面标志性CD分子McAb:,单克隆抗体（McAb） 指单一克隆B细胞杂交瘤产生的针对一种抗原表位的抗体。 McAb和PcAb相比： 具有特异性高，均一性好，无批间差异。,（二）单克隆抗体制剂 有两种,抗CD3和CDMcAb治疗作用： 机制 分别与成熟T细胞表面的CD3分子和T

12、h细胞表面的CD4分子结 合，在补体作用下，使T细胞溶解破坏。 临床应用 （1）控制急性排斥反应的发生 （2）骨髓移植时，用来清除骨髓中的成熟T细胞，防止移植物抗宿 主反应的发生,临床采用治疗的McAb主要包括两类,2、抗体导向药物治疗：,是将化疗药物、毒素、同位素等细胞毒性物质与肿瘤细胞特异性抗体相连接，利用抗体的导向作用，将细胞毒性物质携带至肿瘤病灶局部，特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。,临床已用抗体导向药物治疗的疾病 （1）B细胞淋巴瘤 （2）非霍奇金淋巴瘤 （3）急性髓样白血病,由于目前人类肿瘤特异性抗原发现的数目较少，以及鼠源性单抗可引起较强免疫应答等一系列的问题，限制和影响了单克隆抗

13、体在临床的应用。,是从实体肿瘤组织中分离、体外经IL-2诱导后形成 的杀伤性淋巴细胞；,1、免疫效应细胞过继免疫治疗,是外周血淋巴细胞体外经IL-2诱导培养后形成的杀伤性淋巴细胞。,取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输给患者，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫效应的治疗方法。,临床应用制剂,（1）肿瘤浸润淋巴细胞tumor infiltrating lymphocyte,TIL）,（2）淋巴因子激活的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell，LAK）,临床治疗 上述细胞能直接杀伤肿瘤细胞， 与IL-2联合治疗某些晚期肿瘤有一定疗效。,二、细胞为基础的免疫治

14、疗,移植物的来源：,2、造血干细胞移植,骨髓和外周血干细胞因HLA型别相同供着难以寻找，使其使用受到限制。 脐血干细胞HLA表达低，免疫原性弱，移植物抗宿主反应发生率低，来源方便，易于采集。故脐血细胞是一种较好的干细胞来源。,移植造血干细胞能使患者免疫系统得以重建或恢复造血功能。,目前造血干细胞移植已经成为临床治疗癌症、造血系统疾病和自身免疫性疾病的重要方法之一。,骨髓：造血干细胞数量较多，是理想的干细胞来源；,外周血：干细胞数量较少、但采集方便。,脐血干细胞：干细胞含量与骨髓相近。,三、药物为基础的免疫治疗,临床应用： 用于肿瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病的治疗。,（一）生物应答调节剂（b

15、iological response modifier，BRM ） 又称免疫增强剂,是一类具有促进和调节免疫功能的生物制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常，特别是免疫功能低下者有促进或调节作用。,常用制剂 四类,目前在临床上应用并取得确切疗效的细胞因子是少数几种作用相对专一的细胞因子。,1、微生物及其产物： 卡介苗BCG、胞壁酸二肽（MDP）、 短小棒状杆菌、溶血性链球菌Su（OK-432）,这些微生物组分或其代谢产物具有良好的非特异性免疫增强作用和佐剂效应。,其中卡介苗、短小棒状杆菌可通过活化巨噬细胞，增强NK细胞活性而发挥作用，在抗肿瘤和抗感染治疗中具有较为确切的疗效。,2、

16、细胞因子,临床应用制剂 IFN、GM-CSF、IL-2、IL-12等 分别用于治疗病毒感染、增强抗肿瘤疗效、 化疗后造血与免疫功能的恢复,左旋咪唑（levamisole）： 最常用的药物。原为驱虫药，70年代发现该药具有活化巨噬细胞、增强NK细胞活性和促进T细胞产生IL-2等细胞因子的作用。,3、中草药与植物多糖： 人参、黄芪、枸杞等中草药，可明显增强机体免疫功能。 人参皂甙、黄芪多糖等有效成分，具有双向、多效的免疫调节作用。 香菇多糖、云芝多糖等植物多糖可促进淋巴细胞增殖和多种细胞因子 产生，能有效增强细胞免疫功能。,临床应用 多用于肿瘤和感染的辅助治疗，并取得了较好的效果。,4、化学合成药

17、物,异丙肌酐（isoprinosine）:增强机体免疫功能， 用于抗病毒的辅助治疗,西咪替丁（cimetidine）：也可增强机体免疫功能,三、药物为基础的免疫治疗,临床应用： 用于自身免疫病的治疗和抑制移植排斥反应的发生。,（二）免疫抑制剂,是一类能够抑制机体免疫功能的生物或非生物制剂。,常用制剂 三类,1、化学合成药,（1）糖皮质激素: 具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞都有较强的抑制作用。 常用于治疗炎症、超敏反应性疾病和移植排斥反应,（3）硫唑嘌呤： 属嘌呤类抗代谢药物， 主要通过抑制DNA、蛋白质的合成，阻止细胞分裂，对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用，也具

18、有抗炎作用，,（2）环磷酰胺： 属烷化剂抗肿瘤药物， 主要作用：抑制DNA复制和蛋白质合成，阻止细胞分裂。活化T、B细胞进入增殖、分化阶段，对烷化剂敏感，故可抑制体液免疫和细胞免疫应答。,临床应用 主要用于治疗自身免疫病、移植排斥反应和肿瘤,临床应用 主要用于防治移植排斥反应。,是真菌代谢产物的提取物，可通过阻断T细胞内IL-2基因的转录，抑制IL-2依赖的T细胞活化。,2、微生物制剂,（1）环胞素A（cyclosporin A，CsA）：,临床应用 治疗移植排斥反应 取得了较好疗效 也用于自身免疫病的治疗,（2）FK-506,属大环内酯抗生素，为真菌产物， 作用机制与环胞素A类似，但抑制作用

19、更强，且副作用较小，是抗移植排斥反应首选的药物。,3、中草药,雷公藤多甙 是效果较为肯定的免疫抑制剂，对细胞免疫和体液免疫应答均有抑制作用。,临床应用 治疗移植排斥反应（包括移植物抗宿主反应） 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫 性疾病,思考题,1、人工免疫、人工主动免疫、人工被动免疫、 疫苗、亚单位疫苗、重组抗原疫苗、重组载体疫苗 DNA疫苗、免疫治疗,2、人工主动免疫和人工被动免疫区别。 3、人工主动免疫和人工被动免疫的生物制剂。 4、预防接种注意事项。 5、免疫增强疗法和免疫抑制疗法常用制剂的作用机制 及用途。,第一节 抗原的异物性和特异性 第二节 影响抗原免疫原性的因素 第三

20、节 抗原的种类 第四节 超抗原、丝裂原和佐剂,下次课预习内容,第二章 抗原（antigen，Ag）,二、分类：,免疫增强疗法： 应用：治疗感染、肿瘤、免疫缺陷、自身免疫病 常用制剂：抗毒素、人丙种球蛋白 抗体导向药物、TIL、LAK 造血干细胞移植 生物应答调节剂,免疫抑制疗法： 应用：治疗移植排斥反应、 超敏反应、 自身免疫病、炎症 常用制剂：抗淋巴细胞抗体、 抗细胞表面标志性CD3分子McAb、 糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等,（一）免疫增强疗法： 是指应用多种制剂刺激免疫系统，增强免疫应 答的疗法。 用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷、自身免疫病,临床治疗性抗体主要有 （1）PcAb 即动物

21、免疫血清 包括：抗毒素、人丙种球蛋白,1、抗体为基础的免疫治疗,（2）McAb: B细胞杂交瘤技术制备 如：抗体导向药物治疗 是将化疗药物、毒素、同位素等细胞毒性物 质与肿瘤细胞特异性抗体相连接，利用抗体的导 向作用，将细胞毒性物质携带至肿瘤病灶局部， 特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 临床治疗：B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 急性髓样白血病取得一定疗效,（3）基因工程抗体 嵌合抗体（chimeric antibody）: 是将鼠源性抗体的可变区与人抗体恒定区嵌合 组成的基因工程抗体，应用人体可减轻鼠源性抗体 诱发的免疫反应，减少副作用 人源化抗体（humanized antibody）: 将小

22、鼠抗体分子的CDR序列移植到人类抗体可变 区框架中形成的抗体称为人源化抗体，又称CDR移植 抗体。,是给患者输入正常免疫细胞或免疫效应细胞，以激活或增强 机体免疫应答能力的方法。,（1）造血干细胞移植 移植造血干细胞能使患者免疫系统重建或恢复造血功能。 临床用此法治疗的疾病： 癌症、造血系统疾病、自身免疫性疾病 干细胞的来源：骨髓、外周血、脐血细胞 脐血干细胞含量与骨髓相近，HLA表达低，免疫原性 弱，移植物抗宿主反应发生率低，来源方便易于采集。 故脐血细胞是一种较好的干细胞来源。,2、细胞为基础的免疫治疗,（2）免疫效应细胞过激免疫治疗 概念：取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输给患者，直接

23、 杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫效应的治疗方法。 种类： 肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte,TIL） 是从实体肿瘤组织中分离、体外经IL-2诱导后形成的杀伤性 淋巴细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell,LAK） 是外周血淋巴细胞体外经IL-2诱导培养后形成的杀伤性淋巴 细胞。 临床应用：单独使用，直接杀伤肿瘤 与IL-2联合治疗某些晚期肿瘤,（1）生物应答调节剂 （biological response modifier,BRM） 概念：是指具有促进和调节免疫功能的生物制剂， 又称免疫增

24、强剂。 已广泛用于肿瘤、感染、自身免疫病、免疫 缺陷病的治疗。,常用的生物应答调节剂： 包括：微生物及其产物、细胞因子、中药 植物多糖、某些化学合成药物,3、药物为基础的免疫治疗,微生物及其产物： 具有良好的非特异性免疫增强作用和佐剂效应。 包括：BCG、胞壁酰二肽（MDP）、短小棒状杆菌、 溶血性链球菌Su(OK-432) 其中卡介苗、短小棒状杆菌可通过激活巨噬细 胞，增强NK细胞活性发挥作用，在抗肿瘤和抗感染 治疗中具有较为确切的疗效。,细胞因子 临床上应用并取得确切疗效的仅有几种作用 相对专一的细胞因子。 如：IFN、IL-2、IL-12等用于治疗病毒感染， 增强抗肿瘤疗效； GM-CS

25、F用于肿瘤化疗后的造血与免疫功能的 恢复。,中草药与植物多糖 人参、黄芪、枸杞子等多种中草药可明显增强机体免疫功能。 人参皂甙、黄芪多糖等中药的有效成分具有双向、多效的免疫调节作用。 香菇多糖、云芝多糖等多种植物多糖可促进淋巴细胞增殖和多种细胞因子产生，能有效增强细胞免疫功能。 这些中药和多糖制剂多用于肿瘤和感染的辅助治疗。,化学合成药物 左旋咪唑（levamisole） 具有活化巨噬细胞、增强NK细胞活性和 促进T细胞产生IL-2等细胞因子的作用。 西咪替丁（cimetidine） 可增强机体免疫功能 异丙肌苷（isoprinosine） 用于抗病毒的辅助治疗,（二）免疫抑制疗法 概念： 是一类能够抑制机体免疫功能的生物或非 生物制剂。 主要用于治疗移植排斥反