医学免疫学-15免疫耐受-w2015

1、第十五章 免 疫耐受,Immunological Tolerance,2020/12/22,2,学习要求,掌握免疫耐受概念及特征。 掌握中枢耐受、外周耐受的概念。 熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受的机制。 了解免疫耐受与临床医学的关系。,2020/12/22,3,机体免疫系统对特定抗原的“免疫无应答”状态。 特征：1.只针对特定的抗原，具高度特异性 2.不影响免疫应答的整体功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷,免疫耐受（immunological tolerance),2020/12/22,4,第一节 免疫耐受的形成,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,

2、2020/12/22,异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。,胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象（Owen，1945）,5,2020/12/22,6,小鼠新生期免疫耐受的诱导（Medawar）,骨髓,2020/12/22,7,胚胎发育期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,对相同抗原不引起应答,这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破,出生后,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,Burnet 的克隆选择学说,2020/12/22,8,后天免疫耐受的形成受到抗原和机体两方面的影响。,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,2020/12/22,9,抗原因

3、素,1.抗原剂量,抗原剂量过低,抗原剂量过高,2020/12/22,10,较短（数周）,较长（数月）,维持时间,较长（数十天）,较短（1-2d）,诱导期,高剂量,（低高剂量）,抗原,较难,较易,耐受形成,B细胞,T细胞,T、B淋巴细胞形成耐受的比较,2020/12/22,11,2020/12/22,12,2.抗原类型及剂型,蛋白单体,蛋白聚体,小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合佐剂使用，可诱导正免疫应答。,2020/12/22,13,3、抗原免疫途径,口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌肉注射和皮内注射最难诱导耐受。 口服抗原，经诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞产生分泌型Ig

4、A，形成局部免疫，但却导致全身耐受。 “耐受分离”（split tolerance）,2020/12/22,14,4、抗原持续存在,在无活化的APC提供共刺激信号的情况下，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，容易发生凋亡。,2020/12/22,15,抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。,诱导Treg 细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位。,5、抗原表位特点,C,N,鸡卵溶菌酶（HEL）,C： Th,N： Treg,2020/12/22,16,机体因素,1.年龄及发育阶段：胚胎期，新生期，成年期 2.生理状态：抗原与免疫抑制剂的联合应用 3.遗传背景：乙肝疫苗的免疫效果差异。,2

5、020/12/22,17,第二节 免疫耐受机制,免疫耐受按其形成时期/部位的不同，分为中枢耐受和外周耐受。 中枢耐受（central tolerance）：在胚胎期及出生后T与B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）：成熟的及细胞在外周免疫器官遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。,2020/12/22,18,一、中枢耐受（central tolerance）,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,启动细胞凋亡，致自身反应性细胞克隆消除,减少生后自身免疫病的发生,如果胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷

6、，阴性选择下降或障碍，生后易患自身免疫病。,自身免疫调节因子（AIRE）基因突变 胸腺髓质上皮细胞mTEC不能异位表达组织特异性抗原 自身免疫病。,2020/12/22,19,SLE,MG,2020/12/22,20,SLE,MG,（四）B细胞中枢免疫耐受的形成,只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。 一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR特异性，从而得以进一步发育。若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡。,2020/12/22,21,B cell self tolerance: clonal del

7、etion,Immature B cell recognises multivalent self Ag,Clonal deletion by apoptosis,Receptor editing,A rearrangement encoding a self specific receptor can be replaced,V,C,J,V,V,V,C,J,V,V,V,V,2020/12/22,24,二、外周耐受（peripheral tolerance）,（一）克隆清除及免疫忽视,如T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原有较高的亲和力，且这种组织特异性自身抗原浓度较高，可经APC提呈，但终

8、因缺乏第二信号可致此类T细胞克隆清除（deletion)。 绝大多数组织特异性抗原浓度太低，可经活化APC提呈，但终因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答的T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视（ignorance）。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。,2020/12/22,25,（二）克隆失能,由不成熟树突状细胞（iDC）提呈自身抗原 iDC 低表达协同刺激分子，不产生IL-12。,2020/12/22,26,外周组织特异自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。 如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病。,20

9、20/12/22,27,CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞具有负调节作用，经细胞细胞间的直接接触，抑制CD4+和CD8+T细胞的免疫应答。,具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性免疫细胞，如调节性B细胞，调节性DC，髓源性抑制细胞（MDSC）等。,（四）免疫调节细胞的作用,2020/12/22,28,（五）免疫隔离部位（豁免区）,免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、睾丸,临床：交感性眼炎,2020/12/22,Jujiyu,Immu Dept.,29,交感性眼炎,2020/12/22,30,第三节 免疫耐受与临床医学,1.口服或静脉注射抗原，建立全身耐受。 在器官移植前，静脉注射供者的同

10、种异型抗原的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。,一、建立免疫耐受,2020/12/22,31,2.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用：自身免疫病的治疗 3.阻断共刺激信号 4.诱导免疫偏离：Th1与Th2细胞 5.骨髓和胸腺移植：SLE 6.过继输入抑制性免疫细胞:Treg回输,2020/12/22,32,二、打破免疫耐受,2020/12/22,33,1.阻断免疫抑制分子或激活共刺激信号。,缺乏协同刺激分子,缺乏MHC I分子,3. 减少Treg的数量或者抑制其功能,抗CD25单抗可部分去除体内的Treg细胞，增强免疫应答,4.增强DC的功能：免疫佐剂促DC成熟，回输,5.细胞因子及其抗体的合理使用 IFN能诱导巨噬细胞及APC上调MHC类分子。 肿瘤细胞常产生TGF-抑制免疫应