神经病学：运动神经元病

1、神经系统变性疾病,概 述,是一组原因未明的慢性进行性损害神经组织的疾病。 变性过程可涉及整个神经细胞（神经细胞体、细胞核、末梢、轴突），也可影响髓鞘等其它成分，但无明显的特异性组织和细胞反应。 起病十分隐匿,可以选择性的损害一定的解剖部位和具有特定的生理功能的同一系统的神经元。 肌萎缩性侧索硬化皮质脑干脊髓的运动神经元 遗传性共济失调小脑的Purkinje细胞 可以损害多个系统，造成多个系统的神经元的损害。 多系统体萎缩,概 述,神经系统变性疾病,运动神经元病motor neuron disease, MND,阿尔茨海默病Alzheimers disease, AD,运动神经元病,概述 病因与

2、发病机制 病理 临床表现及分类 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗 预后,概述,运动神经元病是一系列以上下运动神经元改变为突出表现的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为上下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束症。通常感觉系统和括约肌不受累,多中年发病，病程2-6年，少数病程较长， 男性多于女性，年发病率为1.5-2.710万， 近年来患病率有增高趋势,概述,患者肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，身体如同被逐渐冻住一样，故俗称“渐冻人,6月21日 全球渐冻人日,概述,病因与发病机制,有本病与病毒感染有关的证据。有人认为ALS与朊病毒、HIV有关。 还有人发现ALS患者C

3、SF中，免疫球蛋白升高，血中T细胞数目、功能异常，免疫复合物形成，抗神经节苷脂抗体、乙酰胆碱受体抗体阳性,感染和免疫,有学者认为ALS与某些金属中毒或元素缺乏有关。不少MND 患者有铝接触史，血浆和CSF中铝含量升高。Canaradi认为 铝的逆行性轴索流动可引起前角细胞中毒，导致ALS。 环境中金属元素差异可能是某些地区ALS地理性高发的原因,病因与发病机制,金属元素,本病大多为散发，少数有家族史，遗传方式主要为常染色体 显性遗传。 近年来，利用分子生物学技术，发现本病与某些生化缺陷与 基因异常有关，如TAR DNA结合蛋白有关的基因突变,病因与发病机制,遗传因素,Poloni发现ALS患者

4、血浆中维生素B1减少，Ask-Upmak报 道5例患者胃切除后发生ALS，提示营养障碍可能与ALS发 病有关,病因与发病机制,营养障碍,ALS患者CSF中抑制性神经递质GABA水平明显降低，而去 甲肾上腺素升高，病情越严重，变化越明显。 近年来研究认为兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）的神 经细胞毒性作用在ALS发病中起重要作用,病因与发病机制,神经递质,研究发现一些家族遗传性ALS患者有铜（锌）超氧化物歧化酶 （SOD-1）基因突变现象，他们皮肤成纤维细胞内SOD-1活性 明显降低，这些患者进展迅速，提示SOD-1基因突变使运动神 经元易受自由基损害而破坏,病因与发病机制,自由基损害,病理改

5、变,脊髓前角细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之,大脑皮质运动区锥体细胞发生变性、脱失,脑干运动神经核以舌下神经核变性最突出，疑核、 三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有 变性，动眼神经核很少受累,病理改变,脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少,锥体束变性自远端向近端发展，出现脱髓鞘和 轴突变性,偶可见到其他纤维束，如皮质联系纤维、后纵束、 红核脊髓束及脑干和脊髓内多种其他传导束的 变化,临床表现,运动神经元病,上运动神经元,下运动神经元,上下运动神经元,原发性侧索硬化,进行性肌萎缩,肌萎缩侧索硬化,进行性延髓麻痹,中央前回 皮质脊髓束、皮质延髓束（锥体束） 幅射冠 内囊膝部 内

6、囊后肢 延髓锥体 锥体交叉 对侧皮质脊髓侧束（75%-90%） 同侧皮质脊髓前束（小部分） 前角细胞,脑干 交叉,脑神经运动核,皮质延髓束在脑干下行过程中交叉到对侧，终止于各个脑神经运动核。除面神经核下部和舌下神经核外，其他脑神经运动核均接受双侧大脑皮质的支配,运动传导通路,下运动神经元：脊髓前角细胞，脑神经运动核及其 发出的神经轴突。 上运动神经元：指大脑皮质躯体运动中枢至脑干内 躯体运动核和脊髓灰质前角的神经 元或神经元链,上、下运动神经元瘫痪的鉴别诊断,如果锥体束突然中断，肌肉的牵张反射被抑制，瘫痪先是驰缓性的（断联休克），持续几天或几周后牵张反射恢复,上、下运动神经元瘫痪的鉴别诊断,临

7、床表现,运动神经元病通常起病隐匿，缓慢进展。由于损害部位不同，临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束症的不同组合,进行性脊肌萎缩 Progressive spinal muscular atrophy,临床表现,下肢功能障,进行性延髓麻痹 Progressive bulbar palsy,原发性侧索硬化 Primary Lateral Sclerosis,肌萎缩侧索硬化 Amyotrophic lateral sclerosis,损害仅限于脊髓前角细胞，表现为无力 和肌萎缩而无锥体束症,单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉 肌和舌肌无力、萎缩,仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征,上下运动神经元均有损害

8、，表现为肌无力、 肌萎缩和锥体束征,肌萎缩侧索硬化（ALS,随着病程延长，肌无力和萎缩扩展至躯干和颈部，最后累及面肌 和咽喉肌，眼外肌一般不受累,随后出现手部小肌肉萎缩，以大、小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌最 明显，双手可呈鹰爪样，逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群,首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力,ALS为最多见类型，大多为获得性，少数家族性，30-60岁间起病，男性多见,体征 常有肌束颤动，有重要意义。 上肢肌萎缩，肌张力不高，腱反射亢进，Hoffman征阳性。 双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性。下肢肌萎缩和肌束颤动较轻。 一般无客观感觉障碍，但常有主观的感觉症状

9、，如麻木等。 括约肌功能良好、意识清醒,肌萎缩侧索硬化（ALS,晚期发生延髓麻痹（真性和假性球麻痹）。 眼外肌一般不受影响。 预后不良，多在3-5年内因呼吸肌受累死于呼吸机麻痹或肺部感染,肌萎缩侧索硬化（ALS,真性球麻痹与假性球麻痹鉴别,进行性肌萎缩,发病年龄：20-50岁，略早于ALS，男性较多。 常见首发症状为双上肢远端肌肉萎缩、无力，也可单侧起病，累及双侧，逐渐波及前臂、上臂和肩部肌群。 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性。感觉和括约肌功能一般无障碍,进行性延髓麻痹,本病较少见。 主要表现为进行性发音不清、吞咽困难、饮水呛咳。舌肌明显萎缩，并有肌束颤动

10、，咽喉肌萎缩，咽反射消失。若同时损害双侧皮质脑干束，出现强哭强笑、下颌反射亢进，从而真性和假性球麻痹共存。 病情进展较快，多在1-2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡,原发性侧索硬化,临床罕见。 常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态。缓慢进展，逐渐累及双上肢。 四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受损，可出现假性延髓麻痹表现。 进展慢，可存活较长时间,运动神经元病,既往认为MND是纯运动系统疾病。但是，临床观察发现一小部分MND患者出现了运动系统以外的表现，如痴呆、锥体外系症状、感觉异常和膀胱直肠

11、功能障碍等。称为不典型MND。其发病机制仍不清楚，可能MND患者伴有其他疾病，或者MND疾病累及其他系统,Why,辅助检查,肌电图有很大诊断价值。主要表现为： 病变处肌肉插入电位延长，纤颤电位，动作电位时限增宽、波幅增高、波形以混合相或单纯相多见，可见巨大电位。 运动神经传导速度下降或正常，而感觉传导速度正常。 往往在延髓、颈、胸、腰骶不同节段神经支配的2-3块肌肉出现失神经支配现象,辅助检查,脑脊液检查 腰穿压力正常或偏低，CSF检查正常或蛋白轻度增高，免疫球蛋白可能增高。 血液检查 血清CK活性正常或轻度增高而其同功酶不高。免疫功能包括细胞和体液免疫均可能出现异常。 CT和MRI检查 脊髓

12、变细（腰膨大和颈膨大处较明显），余无特殊发现。 肌肉活检 可见神经源性肌萎缩病理改变,诊断,运动系统损害，即有上、下运动神经元病变的症状和体征，感觉正常。 肌电图有相应改变。 注意与其他疾病的鉴别,ALS 临床诊断思路,进一步根据临床证据的充足程度，进行ALS的分级诊断,电生理或病理提示患者可能存在导致上下神经元病变的其他证据 神经影像学提示患者可能存在导致上述临床或电生理变化的其他证据,诊断ALS必须符合以下3点,同时必须排除以下2点,进行分级诊断,临床、电生理、或神经病理显示下运动神经元病变证据 临床检查提示上运动神经元病变的证据 上述症状或体征在一个部位内扩展或从一个部位扩展到其他部位,

13、世界神经病学联盟1994年在西班牙提出的EI Escorial 诊断标准，2000年进行修订的标准,ALS 临床诊断标准,注：将ALS神经元变性的部位分为4个：延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓,鉴别诊断,脊髓型颈椎病 脊髓型颈椎病可以表现为手肌无力和萎缩伴双下肢痉挛，而且颈椎病和ALS 均好发于中年以上的人群，两者容易混淆。 颈椎病肌萎缩常局限于上肢，客观检查常有感觉障碍，可有括约肌障碍，无延髓麻痹表现。 胸锁乳突肌肌电图发现失神经现象、超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动均支持ALS 诊断。 颈椎病性脊髓病时MRI 可显示脊髓受压， 但出现这种影像学改变并不能排除ALS,脊髓型颈椎病,MR-T2WI

14、表现,鉴别诊断,延髓和脊髓空洞症 临床可表现为双手小肌肉萎缩 ，肌束震颤，可进展为真性延髓麻痹，也可合并有锥体束征。 但是临床进展缓慢，常合并其它畸形 节段性分离样感觉障碍 MRI可显示空洞,鉴别诊断,多灶性运动神经病又称多灶性脱髓鞘性运动神经病。是近年被认识的一种少见的脱髓鞘性周围神经疾病。 该病的主要临床特点是非对称性的、缓慢进展的、以上肢为主的肢体无力；感觉正常或轻度异常； 因有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动，而腱反射正常或亢进，易与ALS 混淆。 神经电生理检查发现节段性运动传导阻滞、运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG 试验性治疗有效支持多灶性运动神经病,鉴别诊断,平山病 又称单肢脊

15、髓性肌萎缩(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢远端肌萎缩。系日本学者平山惠造于1959年首先报道的一种良性自限性运动神经元疾病。 特点为20 岁左右起病，临床表现为肌萎缩、肌无力、肌束颤动和痉挛。多数病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢体腱反射正常或偶可低下，通常无疼痛、麻木等感觉障碍表现，也无锥体束征、括约肌功能障碍等 症状进展1 年左右停止，MRI 可正常或见脊髓萎缩。一些患者早期表现为平山病，以后发展为ALS,鉴别诊断,平山病 又称单肢脊髓性肌萎缩(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢远端肌萎缩。系日本

16、学者平山惠造于1959年首先报道的一种良性自限性运动神经元疾病。 特点为20 岁左右起病，临床表现为肌萎缩、肌无力、肌束颤动和痉挛。多数病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢体腱反射正常或偶可低下，通常无疼痛、麻木等感觉障碍表现，也无锥体束征、括约肌功能障碍等 症状进展1 年左右停止，MRI 可正常或见脊髓萎缩。一些患者早期表现为平山病，以后发展为ALS,鉴别诊断,除上述疾病之外，MND还需与颈段脊髓肿瘤、周围神经病等鉴别，良性肌束震颤一床性的脊肌萎缩症等鉴别,进行性脊肌萎缩,1）婴儿型进行性脊肌萎缩（Werdnig-Hoffmann病） 常染色体隐性遗传病。部分母体宫内起病，胎动减少，其余出生后3

17、个月内或更长时间发病。表现为下运动神经元瘫痪，多从近端开始，患儿髋外展、足外翻，翻身、蹬脚不能；抬头困难；胸廓肌受累，吸气时胸廓塌陷；可出现球麻痹致吸吮无力、吞咽困难，舌肌可见束颤；患儿各种深、浅反射均消失。常因呼吸麻痹于18个月内死亡,进行性脊肌萎缩,2）少年型进行性脊肌萎缩（Kugelberg-Welander病） 近端型多数为常染色体隐性遗传，少数为显性，症状相对较轻。起病常在1岁以前。无力和肌萎缩也从近端开始，仰卧时不易爬起，站立时腹部前凸，行走似鸭步，腱反射降低，肌束颤动不明显，酷似肢带型肌营养不良。病儿常有脊柱侧弯，肢体畸形和呼吸功能不全，可死于肺部感染，也可在儿童期停止恶化,进行

18、性脊肌萎缩,3）少年型进行性脊肌萎缩（Kugelberg-Welander病） 远端型也有常染色体显性和隐性两种遗传形式。通常在儿童早期起病，从下肢远端无力、萎缩开始，慢性进展。14患者有弓形足。临床常难与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth）鉴别，本病无感觉障碍，肌电图示感觉和运动神经传导速度正常可资鉴别,MND的治疗包括病因治疗和对症治疗。 必须指出的是，MND是一组多病因引 起的综合证，因而期望以单种药物或单 种治疗完全阻断疾病进展是不现实的,治疗,治疗,MND治疗,病因治疗,对症治疗,病因治疗,病因治疗,利鲁唑（Riluzole）：一种抗氨基酸兴奋毒性药物，现在美国已经把它作为一种治疗肌萎缩侧索硬化的常