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文档简介
1、第八章 缓释和控释制剂,2,一、基本定义 1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程 (sustained-release preparations, extended-release ,第一节 概 述,2. 控释制剂 指药物在预定时间内,以预定速度恒定释放,使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 (controlled-release preparations) 广义:控释制剂包括控制释药速度、方向和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义:在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂,4,缓释与控释制剂的主要
2、区别:缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药,即以一级动力学或其他规律释放药物,而控释制剂按零级动力学规律释放药物,其释放是不受时间影响的恒速释药,控释制剂,缓释制剂,5,中国药典2005年版 缓释制剂:缓慢地非恒速释放,给药频率 控释制剂:缓慢地恒速或接近恒速释放,给药频率 血浓平稳 美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations,二、缓释、控释制剂的特点 减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数;特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳,避免峰谷现象,降低
3、毒副作用; 减少用药总剂量,可用最小剂量达最大药效,Ordinary preparation,Control release,Sustained release,8,最低中毒浓度,最低有效浓度,9,三、缓释、控释制剂的应用,不适合制备成缓控释制剂的药物: 1 剂量很大(1g) 2 半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h) 3 具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制剂在整个消化道都有吸收,且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收 4 溶解度极差,10,缓控释制剂药物的缺点,1、临床用药对剂量调节的灵活性降低,如出现较大副反应,不能立即停止治疗; 2、
4、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数,当疾病状态药代动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案; 3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂,辅料较多,成本较高,11,CPU,生活中常用的缓控释制剂,12,骨架型(基质型)缓、控释制剂 膜控型(包衣型)缓、控释制剂 其它:渗透泵控释制剂 植入型缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸等,微孔包衣片肠溶膜控释片 膜控小片 膜控小丸等,四、分类,13,骨架型:药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中,则形成骨架型缓、控释制剂; 贮库型:药物被包裹在高分子聚合物膜内,则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、
5、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用,S 控制粒子大小(胰岛素) Cs 制成溶解度小的盐或酯(青霉素普鲁卡因盐) 高分子成难溶性盐(生物碱鞣酸,一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程,CtCs,溶出速度常数,第二节 释药原理和方法,15,药物制成溶解度小的盐类或酯类 如: 1)青霉素钾(钠)盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类,均能延效。 2)青霉素钾(钠)盐 + 普鲁卡因青霉素普鲁卡因盐,由原来作用时间5小时延长到12小时。 3)青霉素钾(钠)盐 + 二苄基乙二胺青霉素二苄基乙二胺盐,由原来作用时间5小时延长到4周(疗效可维持4周,透膜扩散膜材料控制
6、型 膜孔扩散多孔膜控制型 骨架材料扩散孔道控制,二)扩散原理,1. 结构,Ficks第一定律,Higuchi方程,零级,零级,非零级,溶出速度 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制剂(片) 增加粘度 植入剂 药树脂 乳剂,2. 制剂手段,水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂,水不溶性药物,注射液等液体制剂,水溶性药物,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,19,三、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架(载药量大,易控速) 膨
7、胀型控释骨架(减少突释,三 溶蚀与扩散、溶出结合,释药系统绝大多数取决于溶出或扩散,但某些骨架型制剂,骨架本身也处于溶蚀的过程,结果使药物扩散的路径长度改变,形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架,缺点则是由于影响因素多,其释药动力学较难控制,四、渗透压原理,半渗透膜(水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1. 结构和原理,单室,2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率,片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态,释放速率恒定,即以零级速率释放药物
8、,且与胃肠道pH无关,双室,特点,药物释放与药物性质无关 造价贵,对溶液状态不稳定药物不适用,五、离子交换作用(药树脂,由水不溶性交联聚合物组成的树脂,聚合物链上含有成盐基团 ,带电药物可结合于树脂上 X-和Y+为消化道中的离子,交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式:片剂、胶囊,25,1、药物选择 一般适用于半衰期短的药物(t1/2为28h);t1/212h的药物,一般不宜制成缓、控释制剂 也有例外,如硝酸甘油半衰期很短,也可制成2.6mg的缓释片,而地西泮半衰期长达32h,USP收载其缓释制剂,第三节 缓释、控释制剂的设计,26,剂量很大、药效
9、剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成缓、控释制剂 抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成缓、控释制剂,27,2、设计要求,1)生物利用度(bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计每12h服一次,若药物在结肠也有吸收,则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度,28,2)峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂,也可用波动百分数表
10、示。根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄的药物,可设计每12h服一次,而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度平稳,29,3、缓释、控释制剂的剂量设计,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算; 也可采用药物动力学方法进行计算,但涉及因素很多,计算结果仅供参考,30,第四节 缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等,31,骨架材料,生物降解骨架材料:常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、
11、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水性凝胶骨架材料:有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料:有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等,32,不溶性高分子材料,如乙基纤维素(EC)等。 肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性,在适当部位溶解,包衣材料,33,增稠剂,增稠剂是一类水溶性高分子材料,根据药物被动扩散吸收规律,增加粘度可以减慢扩散速度,延缓其吸收,主要用于液体药剂。
12、常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等,34,第五节 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统(oral chronopharmacologic drug delivery system)是根据人体的生物节律变化特点,按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟(time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system,一、口服定时释药系统,35,二、口服定时释药系统的分类,按照制备技术的不同
13、,分为: (一)渗透泵定时释药系统 (二)包衣脉冲系统 (三)柱塞型定时释药胶囊,36,一)渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS,其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用,次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物,十分符合该病节律变化的需要。可有效防止常规钙拮抗剂治疗时造成的血压波动和出血性危险,37,二)包衣脉冲系统,1)膜包衣定时爆释系统(time-controlled explosion system)是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜,使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。
14、(2)薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成,1. 膜包衣技术,38,控释膜 (乙基纤维素EC致孔剂增塑剂,崩解层 (羟丙基甲基纤维素HPMC,39,压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。 半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂; 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素;膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC,羟乙基纤维素(HEC)等,2. 压制包衣技术,40,组成:水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成,双层柱塞由底物层和酶层组成,三)柱塞型定
15、时释药胶囊,41,42,二、口服定位释药系统,口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位,以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统,小肠定位释药系统和结肠定位释药系统,43,目的,改善药物在胃肠道的吸收,避免其在胃肠生理环境下失活,如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统; 治疗胃肠道的局部疾病,可提高疗效、减少剂量,降低全身性副作用; 改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象,44,一)胃定位释药系统,胃定位释药
16、系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system),对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物,在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂,45,二)口服小肠释药系统,该释药系统口服后,在胃内保持完整,进入小肠后,能按设计要求释放药物,达到速释和缓释的目的。 主要是包肠溶衣的释药系统,也可采用定时释药系统,但将两种技术结合,可保证药物只在小肠释放。 适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物,46,三)口服结肠定位释药系统,简称OCDDS, oralcolon drug delivery syst
17、em) 是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物,运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统,是一种定位在结肠释药的制剂,47,结肠定位释药系统的优点,提高结肠局部药物浓度,提高药效,有利于治疗结肠部位病变,如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等; 结肠给药可避免首过效应; 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收,如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等; 固体制剂在结肠中的转运时间很长,可达2030h,因此OCDDS的研究对缓、控释制剂,特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义,48,第六节 靶向制剂,靶向制剂(target-oriented
18、drug delivery systems, TODDS)亦称靶向给药系统 指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂,一、概述,49,靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出, 被认为是第四代药物剂型,且被认为是抗癌药的适宜剂型。 1995年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究,在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究,而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市,50,成功的靶向制剂应有 定位浓集、控制释药、载体无毒可生物降解三要素。
19、靶向制剂不仅要求药物达到特定靶组织、靶器官、靶细胞及细胞内结构,而且要求药物具有一定的浓度并在靶部位滞留足够长时间,以便发挥药效,而且载体应无遗留的毒副作用,51,特点,药物靶向于靶部位,提高疗效,降低毒副 作用,可以解决如下问题: 药剂学方面的稳定性或溶解度小 生物药剂学方面吸收小或生物不稳定性(酶,pH等)。 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障,52,一)、TODDS的分类 1. 从药物到达的部位讲, TODDS可分为三级: 第一级指到达特定的器官或组织; 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞(如肿瘤细胞而不是正常细胞,肝细胞而不
20、是Kupffer细胞); 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器(例如溶酶体)。 2. 从靶向传递方法分类,TODDS大体可分为三类: 被动靶向制剂;主动靶向制剂;物理化学靶向制剂,53,1)被动靶向制剂 (passive target-oriented preparations) 依据机体不同生理学特性的器官对不同粒径大小的微粒具有不同的阻留性而达到靶部位的制剂。 被动靶向给药制剂经静脉注射后,在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓; 小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取; 大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留,被单核白细胞摄
21、取进入肺组织或肺气泡,54,除粒径外,微粒表面的性质如荷电性、疏水性及表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言: 表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取; 表面带正电荷的微粒易被肺摄取,55,56,表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药 物 载 体 靶 部 位 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤 平阳霉素 WO乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体 大脑神经蚀质瘤 顺 铂 白蛋白微球 肝肉瘤 氟尿嘧啶 EC微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球 肝癌 丝裂霉素 淀粉微球 直肠癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌
22、EC微囊 乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌,57,2)主动靶向制剂 (active target-oriented preparations 是用修饰的药物载体作为“导弹”,将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括:修饰的药物载体制剂和前体药物制剂,58,载体可以是,受体的配体,对不同细胞具有专一性 糖、植物凝集素、肽类激素、小半抗原、抗体和其它蛋白质 单克隆抗体 例如:脂质体表面组装从某种癌细胞制得的单克隆抗体,由单克隆抗体作为导向,使脂质体只和这种癌细胞特异性结合,实现靶向。 对体内某些化学物质敏感的高分子物质等,59,主动靶向脂质体即修饰的脂质体,60,3)物理化学靶向制剂
23、 (physical and chemical target-oriented preparations) 是用某些物理化学方法将药物传送特定部位发挥疗效。 如应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂,在外加磁场作用下通过血管定位于靶区 制成热敏感给药制剂,在热疗机的局部作用下,在靶区释放 利用对pH敏感的载体制备,使药物在特定pH区释放 栓塞给药阻断靶区血供,栓塞和靶向化疗作用,61,按载体的不同,靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等 按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等 按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向
24、制剂、脑靶向制剂,3 其他分类方法,62,二、被动靶向制剂(passive targeting preparation,系利用药物载体,使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言,被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的枯否细胞)摄取,通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体,63,一)乳剂,乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。 肠道吸收后进入淋巴转运,避免首过效应。 油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉注射,使得药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。 乳剂的粒径大小对靶向性有影响。
25、0.10.5m 肝、脾、肺和骨髓的单核巨噬细胞清除 212m,毛细血管摄取 712m 可被肺滤取,64,血 液 循 环 示 意 图,65,二)脂质体,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的新剂型。 脂质体具有类细胞结构,进入体内可被巨噬细胞作为外界异物吞噬摄取,在肝、脾和骨髓等单核细胞较丰富的器官中浓集。 可以包封脂溶性药物或水溶性药物,是治疗肝肿瘤、肝寄生虫病等疾病的理想药物载体。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后,药物在肝中的浓度提高200700倍,66,脂质体属于胶体系统,其组成与细胞膜相似,能显著增强细胞摄取,延缓和克服耐药性。 脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内
26、吞、融合等,67,68,69,药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料,如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取,大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留,被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解,三)微球,70,包括纳米囊和纳米球。 靶向于肝、脾和骨髓,亦可穿透内皮到达靶部位。 纳米粒静脉注射后,一般被单核-巨噬细胞系统摄取,主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%),少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向,有利于抗肿瘤药物的应用。 采
27、用的聚合物材料和给药途径不同,纳米粒在体内的分布与消除也不同,四)纳米粒,71,三、主动靶向制剂(active targeting preparation,是用特殊和周密的生物识别设计,将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 包括修饰的药物载体系统、前体药物和药物大分子复合物,72,1 修饰的药物微粒载体系统,修饰的脂质体:长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体。 修饰的纳米乳:如化学修饰增加亲水性后,避免肝、脾、肺的蓄积,延长半衰期。 修饰的微球:用聚合物将抗体或配体吸附或交联形成免疫微球;其他如磁性微球 修饰的纳米粒:聚乙二醇修饰的重组人肿瘤坏死因子纳米粒;单克隆抗体与药物纳米球结合,73,二)前体药物和药物大分子复合物,1.前体药物(prodrug) 是活性药物衍生而成的药理惰性物质,能在体内经化学反应或酶反应,使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用,74,前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件: 使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性; 前体药物能同药物的受体充分接近; 酶须有足够的量以产生足够量的活性药物 产生的活性药物应能在靶部位滞留,而不漏入循环系统产生毒副作用,75,常用的前体药物类型,抗癌前体药物:如癌细胞含有
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