妇产科学教学课件：围生育期保健及遗传咨询遗传筛查、产前诊断

1、1,围生育期保健及遗传咨询遗传筛查、产前诊断,围生育期保健,孕前检查 产前检查 胎儿健康状态评估 孕妇管理 孕期营养 合理用药,孕期营养,妊娠早期增加12kg 妊娠每周增长0.30.5kg 孕期总增长1012kg 新生儿出生体重：3.2kg 各种营养素的均衡,产科合理用药,吸收、分布、生物转化、排泄、胎盘屏障 不同妊娠期受药物影响不同 致死性伤害 致畸性伤害 必须有明确的指证，避免不必要的用药,药物对胎儿的危害性等级 A级：临床对照研究，无法证实有危害 B级：经动物研究，未见对胎儿有危害 C级：动物实验表明，对胎儿有不良影响 D级：有足够证据证明对胎儿有危害性 X级：动物和实验证实会导致胎儿畸

2、形,产科合理用药,人类临床发现,着床前期用药对胚胎影响不大 着床后至12周是药物的致畸期 12周后，对生殖系统、神经系统的影响存在,产科合理用药,7,目录,概述 遗传咨询 产前筛查 产前诊断 胎儿干预,8,出生缺陷已成为公共卫生问题,有关资料提示，出生时各种先天异常新生儿大约为1317/1000；(中国出生缺陷防治报告（2012）显示，我国出生缺陷率达5.6%) 我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重：人口基数大，影响严重； 出生缺陷的预防与控制：尽可能的减少先天异常儿的出生。 孕前检查与产前诊断是最直接的手段。 环境保护、致畸机理、预防措施研究等是间接措施,出生缺陷（birth defects,

3、指出生前已经存在（在出生前或生后数年内发现）的结构或功能异常，其产生原因包括遗传、环境及二者共同作用。 提高人口素质，实行优生优育是我国的一项基本重要国策 遗传咨询、产前筛查和产前诊断是出生缺陷防治过程中十分重要的环节,9,三类 出生缺陷,胎儿本身发育异常导致胎儿结构和功能畸形 （肢体挛缩导致弯曲变形、发育不良） 子宫内环境发生改变导致胎儿结构畸形 （羊水过少导致胎儿肢体畸形） 发育正常的胎儿受到外界损害，阻断了正常的生长 （妊娠早期胎膜早破引起的肢体畸形,10,出生缺陷的三级预防,一级预防 妊娠前干预：遗传咨询 二级预防 妊娠期干预：产前筛查、产前诊断 （检出严重缺陷的胎儿阻止其出生或通过胎

4、儿干预，矫正畸形） 三级预防 预防缺陷儿发病：新生儿疾病筛查,生存的环境,12,对咨询者有关遗传性疾病提出的婚育问题予以解答，并给予指导性的建议。步骤： 明确遗传性疾病的诊断 预测对子代的影响,第一节 遗传咨询,避免遗传病儿的出生 提高人群遗传素质和人口质量 交流-心理治疗,遗传咨询的意义,新医学 = 老医学 +（基因）组学 + 遗传咨询,遗传咨询的对象,遗传病高风险人群 夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形，曾生育过遗传病患儿或先天畸形的夫妇 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母 不明原因反复流产或有死胎、死产病史的夫妇 孕期接触不良环境因素及患有某些慢性病的夫妇 其他（婚后多年不育或3

5、5岁以上高龄孕妇,13,人类遗传病的遗传方式,染色体疾病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体病,14,15,人类遗传病预期危险率的推算染色体病,染色体病：染色体的数目异常或/和染色体的结构异常。 自然淘汰率 94%，6%存活至足月 新生儿中0.5%患有染色体病； 风险率取决于患者及其父母的染色体核型。 母亲的年龄,16,人类遗传病预期危险率的推算,染色体的数目异常 整倍体（多倍）： 一倍体、二倍体、三倍体 非整倍体 21-三体、18三体、45,X 染色体的结构异常 缺失、倒位、易位、环形染色体,17,21-三体综合征 18-三体综合征 13-三体综合征 XXX综合症 核型：47，XXX；或46

6、，XX/47，XXX,染色体病：染色体的数目异常,18,XXY综合症，本病发病率约占男性中的1.3，男性表型，染色体核型: 47,XXY;或46,XY/47,XXY。 XYY综合症，男性表型，本病发病率约占男性的0.61.2， 染色体核型：47，XYY,染色体病：染色体的数目异常,人类遗传病的遗传方式,染色体疾病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体病,19,单基因遗传病,单个基因突变 染色体外观正常 分子病 先天性代谢缺陷 遵循孟德尔法则,发病率高时：1/500,21,人类遗传病预期危险率的推算单基因遗传病,Human hereditary disease anticipated danger

7、 rate calculation Single gene hereditary disease,常染色体显性遗传病： 只要携带疾病基因就发病 夫妻一方患病，子女预期风险率为1/2 未患病的子女其后代通常不发病,22,人类遗传病预期危险率的推算单基因遗传病,X连锁显性遗传病： 夫为患者，妻正常，女儿均发病，儿子均正常。 妻为患者，夫正常，子女各有1/2发病。 预期风险率为女儿高于儿子，但女儿症状较轻,Human hereditary disease anticipated danger rate calculation Single gene hereditary disease,23,人类遗

8、传病预期危险率的推算单基因遗传病,Human hereditary disease anticipated danger rate calculation Single gene hereditary disease,X连锁隐性遗传病： 妻为携带者，夫正常，其儿子预期风险率为1/2； 夫为患者，儿子通常不发病。 妻为患者，夫正常，儿子均发病，女儿均为携带者,如：血友病,人类遗传病的遗传方式,染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体病,24,多基因遗传病,畸形显示由轻到重的连续过程 常有性别转移 累加效应(additive effect) 微小基因（minor gene） 主基因 (majo

9、r gene,遗传咨询的步骤,明确诊断 确定遗传方式 近亲结婚对遗传性疾病的影响 提出医学建议 不能结婚、暂缓结婚、可以结婚、限制生育、领养小孩、人工授精、捐卵者体外受精、子宫内植入,26,优生的临床咨询,准备怀孕 孕前检查 医学建议 做什么检查 检查结果的解读,27,热情、自信、负责 尊重咨询者的隐私 讲话留有余地 咨询记录科学严谨,出生缺陷的因素,遗传 染色体、基因异常 环境 化学、物理因素 感染 TORCH 药物 营养 孕期疾病（内分泌代谢） 甲状腺功能紊乱、糖尿病等 其他,28,预防:消除与控制危险因素， 避免出生缺陷,控制:已经产生的异常胎儿， 避免出生； 出生的异常儿避免发病,备孕

10、,遗传病 诊断方法研究 病毒感染（TORCH）感染诊断与抗体保护机制研究 甲状腺疾病、糖尿病对胎儿不良影响的预防研究 营养失衡致畸的预防,29,出生缺陷防控研究与临床,遗传咨询类别和对策,婚前咨询 孕期咨询 产前咨询 一般遗传咨询,30,怎么避免出生缺陷,婚后孕前咨询,不良孕产史 影响妊娠与胎儿的疾病 生活方式与习惯 避免有害物质 必须营养素的补充,31,询问了解,建议,32,产前咨询,夫妻一方或家族中曾有遗传病儿或先天缺陷儿，生育下一代患病的概率。 已生育过患儿再生育患儿的可能性。 妊娠期曾经或可能接触了可能致畸的物质。 妊娠并发症或合并症对胎儿的影响,遗传咨询必须遵循的原则,尽可能收集证据

11、原则 非指令性咨询原则 尊重患者原则 知情同意原则 守密和信任原则,33,34,遗传咨询,Genetic Counseling,明确诊断 确定遗传方式 评估遗传风险 提出医学建议,收集证据 非指令性 尊重患者 知情同意 守密、信任,遗传性疾病高风险人群,35,第二节 产前筛查,Prenatal screen,产前筛查,概述 非整倍体染色体异常 神经管畸形 胎儿结构畸形筛查 先天性心脏病,36,遗传筛查 Genetic screen,成人 新生儿 胎儿,产前筛查 Prenatal screen,对胎儿的遗传病筛查又称产前筛查,产前筛查的先天缺陷不仅仅是遗传病,38,产前筛查的概念: 产前筛查是指

12、通过经济，简便和无创伤的检测方法，从孕妇人群中发现怀某些先天缺陷胎儿的高风险者，从而进一步确诊检查，最大限度减少异常胎儿的出生。 通过可行的方法，对一般妊娠妇女进行筛查，发现子代具有患遗传性疾病高风险的可疑人群,39,目前能够筛查的疾病,出生后：苯丙酮尿症 先天性甲状腺功能低下 出生前： Down综合征（21-三体综合征） 又叫先天愚型 Edward综合征（18 -三体综合征） 神经管畸形（无脑儿、脊柱裂等,产前筛查,概述 非整倍体染色体异常 神经管畸形 胎儿结构畸形筛查 先天性心脏病,40,母体AFP水平变化,41,Down syndrome,出生发病率: 1/800 第21号染色体多一条

13、智力迟钝(智商通常 50) 先天性心脏发育畸形 (4050%) 消化系统发育畸形(6%) 听力障碍、视力障碍(70%) 白血病(1,42,21三体综合征面貌特征及核型图,43,Edward syndrome,出生发病率: 1/6000 多一条18号染色体 多发性畸形 耳位低 眼距宽 智力发育障碍 手以特殊姿势握拳,44,产前筛查的对象,所有 35岁孕7周至孕20周的孕妇 因为： 35岁的孕妇：只占孕妇总数的5%，所生的唐氏患儿只占唐氏患儿的20% 35岁的孕妇：占孕妇总数的95%，所生的唐氏患儿约占唐氏患儿的80,45,血清学产前筛查的内容,46,Maternal serum biomarke

14、r,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP） hCG和游离beta-hCG（Free beta-hCG） 游离雌二醇（unconjugated E3, uE3） 妊娠相关血浆蛋白A（Pregnant Associated Plasma Protein A, PAPP-A） 抑制素A（Inhibin A） 其它如 胎盘异铁素（Placental isoferrintin P43）,尿beta-core hCG,依据筛查时间： 中孕期：1320+6周，中孕期筛查： 1520+6周 早孕期： 112+6周，早孕期筛查：712+6周 依据采用生化标志物的多少： 2 个生化标志物，如：P

15、APP-A + hCG 二联筛查 3 个生化标志物，如： AFP + hCG + UE3 三联筛查,母血清学产前筛查,48,风险率的计算与相关因素,母血清生化指标 孕妇年龄 末次月经 体重,是否有胰岛素依赖性糖尿病 是否为多胞胎 是否吸烟 异常妊娠分娩史,49,风险率的表示与意义,风险率用1/n来表示（1/n的可能生育一个异常新生儿） 在TRIFA中，DS的风险率临界值 为1/2501/270（280），18三体一般为1/350 n越大，风险率越小 n越小，风险率越大,对于血清学筛查报告单的要求,必须有对筛查结果的解释与建议 报告必须要交给孕妇,51,21三体、18三体高风险孕妇的处理,告知筛

16、查高风险的含义 建议孕妇行羊膜腔穿刺术 对高龄孕妇（35岁）即使风险率正常也应建议其可行羊膜腔穿刺明确诊断,52,非整倍体染色体异常-染色体疾病的高危因素,Age35，单胎 Age31，双卵双胎 夫妇中一方染色体易位或倒置 夫妇非整倍体异常 前胎常染色体三体史或X染色体三体或三倍体 妊娠早期反复流产 产前超声检查发现胎儿存在严重的机构畸形,53,54,神经管畸形（缺陷）NTDs,无脑畸形 脑膨出、脑积水 脊柱裂 AFP升高（14-23周） 多数情况下B超确诊,55,神经管畸形（缺陷）NTDs,血清学筛查（AFP，14-23周） 超声筛查 高危因素 NTDs家族史 暴露于特定环境中（1型糖尿病和

17、高热） 与NTDs相关的遗传综合征和结构畸形 NTDs高发地区（中国东北、印度） 抗叶酸抗体比例升高,产前筛查,概述 非整倍体染色体异常 神经管畸形 胎儿结构畸形筛查 先天性心脏病,56,胎儿结构畸形筛查,18-24周，通过超声对胎儿器官进行系统筛查，检出率50-70% 漏诊因素： 孕周、胎位、羊水、母体腹壁、畸形程度 超声检查易受其他因素影响，部分畸形检出率低，部分畸形不能由超声发现,57,产前筛查,概述 非整倍体染色体异常 神经管畸形 胎儿结构畸形筛查 先天性心脏病,58,先天性心脏病,18-24周，行先天性心脏病超声筛查 怀疑心脏血流异常的高危胎儿，20-22周常规超声检查后，妊娠晚期复

18、查,59,60,产前诊断 高风险孕妇的处理,61,产前诊断(prenatal diagnosis,又称宫内诊断，指在胎儿出生前对胎儿宫内感染和先天缺陷进行诊断，包括 生化、免疫学诊断、影像学诊断、细胞遗传学诊断和基因诊断等,产前诊断与产前筛查不同，技术要求更高，要诊断的疾病也复杂，因此，不可能象筛查那样要求人人都做，只适合在一些高风险率的孕妇，有针对性地进行某项诊断性手术与实验,62,产前诊断的对象,胎儿发育异常或胎儿有可能畸形 孕早期接受化学、物理、生物致畸因素者 35岁以上的高龄孕妇 生育过先天异常婴儿（染色体异常、无脑儿等） 夫妇一方有先天性疾病或遗传性疾病,遗传病家族史(染色体平衡易位

19、者,性连锁隐性遗传病基因携带者，代谢性疾病) 本次妊娠羊水量 异常，疑有畸胎,产前诊断的疾病,染色体异常 性连锁遗传病 遗传性代谢缺陷 先天性结构畸形,64,产前诊断的常用方法,观察胎儿外形(B超等影像学) 分析染色体核型 检测基因 检测基因产物,65,产前诊断疾病与常用的方法,染色体异常 性连锁遗传病 遗传性代谢缺陷 先天性结构畸形,66,产前诊断常用的方法,胎儿染色体核型分析 传统染色体分析 （羊膜腔穿刺，绒毛穿刺，脐静脉穿刺） 孕妇外周血分离胎儿细胞 光谱染色体核型分析,67,胎儿细胞染色体分析,羊膜腔穿刺、绒毛穿刺、脐血穿刺 细胞培养 核型分析 报告结果,羊膜腔穿刺,68,产前诊断的临

20、床技术,羊膜腔穿刺胎儿脱落细胞培养染色体分析 绒毛膜取样 (CVS) 上述方法可能导致流产或胎儿损伤 筛查的目的是为孕妇提供非侵入性方法最大限度地避免新生儿出生缺陷,69,产前诊断疾病与常用的方法（一,染色体异常 性连锁遗传病- 连锁分析 遗传性代谢缺陷 先天性结构畸形,70,妻为携带者，夫正常，其儿子预期风险率为1/2； 夫为患者，儿子通常不发病。 妻为患者，夫正常，儿子均发病，女儿均为携带者,产前诊断的疾病种类 性连锁遗传病：连锁隐性遗传病,71,产前诊断的疾病种类 性连锁遗传病：连锁隐性遗传病,携带致病基因者： 男性必定发病 女性为携带者 如：红绿色盲，血友病，无丙种球蛋白血症等,72,

21、产前诊断疾病与常用的方法,染色体异常 性连锁遗传病 遗传性代谢缺陷 先天性结构畸形,73,产前诊断的疾病种类 先天性代谢缺陷病,基因突变酶缺失代谢中间产物累积产生症状，如： 黑蒙性白痴病 粘多糖增多症 苯丙酮尿症 肝豆状核变性,检测基因 检测基因产物,74,产前诊断的疾病种类 非染色体性先天畸形,神经管畸形：无脑儿、脊柱裂、脑积水 体表畸形：兔唇等 内脏畸形：先天性心脏病等 通常为非遗传性,75,产前诊断疾病与常用的方法（四,B超影像学诊断技术 胎儿磁共振成像,76,孕妇产前筛查,低风险率 不需进一步 检查,高风险率 产前诊断,通过母体的指标来反映胎儿的异常 存在太多的干扰与不确定因素; 而且

22、效率低： 通过获取胎儿组织细胞来确定胎儿异常又存在相应的风险; 无创产前检测： 医生、孕妇及其家庭的愿望,胎儿染色体异常检测,T21/18/13常用检测技术比较,追求高效的产前筛查与无创的产前诊断,胎儿染色体异常检测,无创产前检测(Non-invasive Prenatal Testing，NIPT,NIPT相对于绒毛、羊水、脐带血穿刺,只需要采集母亲的外周血,母体外周血存在游离胎儿DNA （ cell-free fetal DNA, cffDNA,NIPT 是一项近乎诊断的筛查 曾经：NIPD （Non-invasive Prenatal Diagnosais，NIPD,母体外周血含有游离胚胎DNA,主要参考文献：Fetal cf-DNA detected via Y chromosome。Lo YM et al., Lancet 1997,胎儿游离DNA：cell-free fetal DNA（cffDNA,母体外周血含有cffDNA，几乎全部来源于胎盘滋养