急性缺血性卒中的溶栓治疗.ppt

1、1,急性缺血性卒中的溶栓治疗,2,2,提要,概况 溶栓治疗的循证医学证据 各国指南 小结和展望,3,提要,概况,4,中国卒中的概况,5,卒中的负担,每年受累的人群为1500万。 痴呆的第2大原因 脑卒中后有50出现抑郁 个人和家庭的巨大痛苦 可能增加：期望寿命、 吸烟、糖尿病、肥胖,6,RF（危险因素,AS,斑块破裂,凝血系统,血小板,血栓或栓塞,缺血性卒中,炎症,再灌注疗法 (溶栓、支架术等,抗凝、抗血小板（抗血栓,他汀,狭窄70,动脉支架,抗RF,7,按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为 超早期，为发病的小时内； 早期，为发病的672小时内； 急性后期，为发病的72小时1周内； 恢

2、复期，发病的一周后,8,缺血,时间6小时,半暗带(可挽救的组织,坏死区,超早期,9,时间就是大脑,The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated,10,卒中治疗,6-8,H,O,U,R,S,呼叫 急诊 服务,ER 卒中小组,激活(15 分钟,转运时的 神经保护 药物,脑影像,给药 治疗卒中 鸡尾酒,完全康复,卒中发作,二期预防,11,提要,概况 溶栓治疗的循证医学证据,12,超早期应用rt-PA是最有效的药物治疗（A级,13,急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展,First

3、 uncontrolled and not CT-based series in the 1960s Streptokinase(链激酶) First small-size Japanese randomised-controlled trials (RCTs) in the early 1990s ASK, MAST-E, MAST-I Some efficacy signal 3 hours SK currently abandoned: high haemorrhage risk and excess mortality Advent of rt-PA in the late 1980s

4、, first dose finding studies Large scale RCTs of rt-PA in the 1990s rt-PA: ECASS I, NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS (1999,Meyer et al. Neurology 1963; 13: 927937. Zeumer H, Hacke W. Fortschr Neurol Psychiat 1982; 50 (11): 366367. Mori et al. Neurology 1992; 42 (5): 976982. Yamaguchi et al. C

5、erebrovasc Dis 1993; 3: 269272. Donnan et al. JAMA 1996; 276 (12): 961966. MAST-E Investigators. N Engl J Med 1996; 335 (3): 145150. MAST-I Investigators. Lancet 1995; 346 (8989): 15091514,14,rt-PA Studies: NINDS Parts 1 and 2 Results,NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 15811587,NINDS

6、part 2, placebo,NINDS, rt-PA,modified Rankin Scale (mRS,12.6% more rt-PA treated patients in favourable outcome,0,1,2,3,4,5,6,15,rt-PA Studies: ECASS I and II Design,Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 10171025. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 12

7、451251,BI = Barthel Index,16,Design Started with 06 hours, after approval 03 hours it changed to 36 hours, and later 35 hours because of safety concerns 56 hours, two substudies (A, B) Slow recruitment, total number of patients 547 Symptom- and CT-based, ECASS criteria (large infarction) Dosage 0.9

8、mg/kg (max. dose 90 mg,rt-PA Studies: ATLANTIS,Clark et al. JAMA 1999; 288 (21): 20192026. Clark et al. Stroke 2000; 31 (4): 811816,17,Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774,

9、Combined Analysis: NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS,18,2002年，欧洲药品评估机构授予使用rt-PA用于治疗发病3小时内的缺血性卒中患者的许可条件： (1)完成了一项前瞻性的用rt-PA治疗发病3小时内时间窗的患者的经验的注册登记(脑卒中溶栓的安全监测研究，SITS-MOST) (2)完成一项前瞻性、随机、安慰剂对照的rt-PA治疗发病3至4.5小时脑卒中的试验，即ECASS-3,Hacke W, et al. N Engl J Med. 2008;359:13171329. Wahlgren N, et al. Lancet. 2007;369:

10、275282,19,我们所忧虑的是：专门在专业卒中中心进行的对照试验都是在十分有经验的情况下进行溶栓治疗的，而在临床常规中应用溶栓治疗的风险会增加，这种高风险可能会超过溶栓带来的益处。 所以，有必要通过欧洲监测研究来进一步阐明在非专业中心进行rt-PA溶栓治疗的风险和获益到底如何，因为该监测研究关注的正是在真正临床实践中rt-PA溶栓的安全性和有效性问题,SITS背景,20,SITS-MOST: 2 Years Randomised Controlled Trials Results,SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc

11、 Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156,21,SITS-MOST: Difference Between New and Experienced Centres,3 months mortality %, 95% CI,SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156,Experienced centre:Participated in ECASS I/II or treated at least 5 patients before joining SITS.

12、 * New centre: No such experience,22,23,扩大时间窗溶栓 急性卒中治疗13年来最大的进步 欧洲协作性急性卒中研究-3（ECASS3）结果解读,2008,24,ECASS-3 研究介绍,目的:评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性 设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 样本大小:821 例急性缺血性卒中 时间：2003年7月-2007年11月 治疗：静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂

13、组对照 主要终点：90天时的失能状况，分为两种情况： 转归良好（mRS为0或1分） 转归不良（mRS评分为2-6分） 次要终点：对4项神经和失能评分的综合转归分析。 安全性终点：死亡、有症状的颅内出血和其他严重不良事件,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977. ECASS 3 Investigators. ,25,患者平均年龄65岁，近2/3伴高血压、15%伴糖尿病 发病至治疗时间,平均发病至治疗时间: 3 h 59 min 3 h

14、58 min P=0.49,P=0.44,结果,26,首要终点 (ITT,90天: mRS 0,1 “良好康复,0.5 1 1.5,安慰剂更优 阿替普酶更优,相对危险度 (95% CI): 1.16 (1.011.34,For unadjusted data,27,有效促进脑梗塞患者的功能恢复,mRS O-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2,7.2,ECASS-3研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,28,次要终点 (ITT,90天: NINDS 总体结果统计 (mRS 0,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善

15、 8 分; GOS 1,安慰剂更优 阿替普酶更优,29,安全性,症状性颅内出血 阿替普酶组整体发生率低 (2.4%) 阿替普酶组明显高于安慰剂组 死亡率 总死亡率低 (8%), 两组之间无显著差异 可能由于早期的卒中严重程度为中重度 与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致 在较长的时间窗无安全性顾虑,30,结论,与使用安慰剂相比，在症状出现后34.5小时期间静脉输注阿替普酶，可显著改善急性缺血性卒中病人的临床转归； 阿替普酶与有症状的颅内出血较多相关,31,ECASS-3试验的意义和启示,ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步。 强调必须停止对

16、溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会。 ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。 应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时识别和正确处理,32,NINDS(美国,1995,2008,ECASS(欧洲,ECASS II(欧洲/大洋洲,ATLANTIS,2005,SITS-MOST(欧盟,2007,ECASS III,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国,CASES(加拿大,Pool analysis of NINDS/ECASS

17、/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET,SITS-ISTR,33,提要,概况 溶栓治疗的循证医学证据 各国指南,34,指 南,美国美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓： 建议给缺血性卒中发病3 h内的入选患者应用静脉r-tPA治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）（类，A级）。 （1）不推荐静脉链激酶治疗卒中（类，A级）。 （2）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解剂（类，C级）。 日本： 日本本

18、国的指南推荐rt-PA剂量为0.6mg/kg体重，最大量60mg,35,指 南,欧洲卒中协会（ESO）2008年指南： 发病3小时以外的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的（I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践; 多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（III级推荐，C级证据）； 在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用（III级推荐，C级证据,36,2008年AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗,适合卒中3小时内用rt-PA治疗的患者应按2007年指南的推荐治疗。 应给予符合卒中后34.5h rt-PA治疗条件的患者溶栓治疗（I类建议，B级证据）。 虽然rt-PA治疗的更长的时间窗已正式完成测试，应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会越大,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948,37,以下任何一种额外排除标准： 患者年龄超过80岁， 口服抗凝剂且国际标准化比值（INR）1.7， 基线NIHSS评分25， 同时有卒中史和糖尿病。 这些排除标准的患者在卒中后34.5h时间窗用rt-PA静脉注射治疗疗效没有很好地建立起来（IIb类建议，C级证据）,需要进一步研究,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.