大环内酯与林可霉素类抗生素2013-2-21(1)

1、大环内酯与林可霉素,类抗生素,药剂科,逄晓云,2012-2-21,主要内容,一,药物基本知识,二,典型处方分析,三,非抗菌作用新进展,药物基本知识,大环内酯类发展简史,?,50,年代（第一代）红霉素,抗菌谱较窄；耐药性多；不耐酸；,ADR,多,?,70,年代（第二代）克拉霉素、阿奇霉素,抗菌谱扩大；对酸稳定；,ADR,减少,大环内酯类发展简史,?,21,世纪泰利霉素、非达霉素,不易产生耐药,?,2004,泰利霉素（肯立克）：“社区获得性肺炎。,“急性细菌性窦炎”和“慢性支气管炎“,肝脏毒性，肌无力！,?,2011,非达霉素：艰难梭菌相关性腹泻急性加重期,抗菌作用,?,?,抗菌谱：,?,第一代（

2、红霉素）,?,大多数,革兰氏阳性菌、厌氧球菌,?,部分革兰氏阴性菌,?,嗜肺,军团菌,、弯曲菌、,支原体、衣原体,、弓形虫、非典,型分枝杆菌,?,对产生?,-,内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄,球菌（,MRSA,）有一定抗菌活性,?,第二代（阿奇，克拉霉素）,?,抗菌范围扩大，对,革兰氏阴性菌,活性增强。,通常为抑菌作用，高浓度为杀菌作用。,作用机制,质合成。,?,林可、克林霉素和氯霉素：作用位点与之相同或相近。,联合使用药理拮抗，耐药性增加,。,?,结合到细菌,核糖体,50s,亚基,的靶位上，选择性的抑制细菌蛋白,大环内酯类,林可霉素类,氯霉素,50s,60s,30s,细菌核糖体,4

3、0s,哺乳动物核糖体,耐药机制,?,产生灭活酶,:,药物水解、磷酸化、乙酰化等,?,?,靶位的结构改变,:,如药物结合部位甲基化,摄入减少和外排增多,药代动力学,吸收,酸稳定性,食物影响,分布,代谢,肝脏,肝脏,排泄,胆汁,肾,红霉素,克拉霉素,差,佳,大,小,阿奇霉素,佳,小,脑和脑,脊液外,的各种,体液组,织,胆汁,临床应用,?,链球菌感染：,扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩,红热、蜂窝织炎,军团菌感染：,军团菌肺炎,衣原体、支原体感染：,眼部、呼吸系统、泌尿生,殖系统,?,?,?,?,棒状杆菌属感染：白喉、棒状杆菌感染等,其他：青霉素替代治疗,不良反应,?,胃肠道反应：,最常见,?,?,?

4、,?,肝毒性：,最严重，其中红霉素酯化物肝毒性最大,耳毒性：,听力，前庭功能受损,变态反应：药热、皮疹等,二重感染：舌炎、口角炎、伪膜性肠炎,药物相互作用,?,抑制,肝脏细胞色素,P450,酶,：,升高茶碱、环孢素、华法林、卡马西平、,丙戊酸钠等血药浓度。,?,抑制强度：,红霉素,克拉霉素,阿奇霉素,常用大环内酯类药物,红霉素（适应证）,?,青霉素过敏患者的替代治疗,1,上、下呼吸道感染,2,猩红热及蜂窝织炎,3,白喉及白喉带菌者,?,?,军团菌病,衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生,殖系统感染,?,其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等,红霉素（注意事项）,?,?,酸稳定性：差,食物

5、影响：大,?,常用其酯化物或,肠衣片,?,建议饭前服用，但胃肠道反应大,?,代谢：肝脏,?,肝药酶抑制作用强，药物相互作用多而严重,?,肝毒性大，尤其是红霉素酯化物，肝功能不全者禁用,?,药疹，药物热，耳鸣，暂时性耳聋,红霉素（常用制剂）,?,?,红霉素肠溶胶囊（新红康,0.125g,）,用法用量：,1-2g/d,，分,3-4,次使用。,为避免食物对药物吸收的影响，建议饭前,1h,服用。,此药肠溶胶囊，应整粒吞服。,克拉霉素（特点）,?,抗菌活性强于红霉素。,?,对酸稳定，口服吸收迅速完全，受进食影响小。,?,分布广泛，且组织中浓度明显高于血中浓度。,?,ADR,发生率和对细胞色素,P450,

6、酶影响均较红霉素低。,克拉霉素（常用制剂）,克拉霉素片（甲力，克拉仙,0.25g,）,?,鼻咽感染；下呼吸道感染；皮肤感染,?,抗,幽门螺旋杆菌（,Hp,）,治疗：,常用剂量：,0.25-0.5g bid po,阿奇霉素（特点）,抗菌作用：,?,抗菌谱较红霉素广，对,革兰氏阴性菌,作用增强。,?,对部分革兰氏阴性菌耐药（如绿脓杆菌）。,?,对,肺炎支原体,作用为大环内酯类中最强者。,?,对红霉素敏感菌的抗菌活性与红霉素相当。,药代动力学：,?,口服吸收快，组织分布广，细胞内浓度较血药浓度高,10-100,倍，,T1/2,长达,35-48h,，因此,每日,qd,给药,。,不良反应：,?,轻中度肝

7、肾功能不良者可以应用。,阿奇霉素（常用制剂）,颗粒剂,:,泰力特,（,0.1g,）,?,片,剂,:,希舒美,（,0.25g,）,?,粉针剂,:,其,仙,（,0.25g,）,希舒美,（,0.5g,）,?,阿奇霉素（用法用量）,成人：,性传播性疾病（沙眼衣原体，杜克嗜血杆菌，敏感,淋球菌所致性传播疾病）,R:,单次口服,1.0g,?,其它感染,R:,0.5g qd*3,或,0.5g (d,1,),，,0.25g(d,2-5,),?,儿童：,?,根据体重用量酌减,阿奇霉素（疗程）,普通抗菌药物治疗疗程：,?,?,普通感染：体温正常，症状消退后,72-96h,。,败血症、感染性心内膜炎、链球菌咽炎、扁

8、桃体,炎、结核等：疗程宜长。,此药疗程：,?,较为特殊，,3-5,天后，不论是否完全控制，均需,停药,2-4,天，必要时继续下一疗程。,阿奇霉素（注意事项）,?,?,?,每日一次使用，疗程较特殊,不良反应较小，但半衰期长，肝病患者仍需慎重,肝药酶抑制作用较轻,小,结,红霉素,克拉霉素,阿奇霉素,?,?,?,?,作用机制：相同（核糖体,50s,亚基）,抗菌作用：逐渐增强,体内过程：吸收，分布，代谢，排泄,临床应用：呼吸道、软组织、泌尿生殖道感染,?,?,不良反应：逐渐减少,相互作用：逐渐降低,林可霉素类抗生素,抗菌作用,?,?,克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素,(4-8,倍,),。,抗菌谱与红

9、霉素相似。最主要的特点为对各类,厌氧菌,有,强大抗菌作用，但对,肺炎支原体，革兰氏阴性杆菌,等不,敏感。,?,停药后，克林霉素,肠内抑菌作用,一般可持续,5,天，对敏感,菌持续,2,周。,作用机制,?,与大环内酯类相似药理拮抗,作用于敏感菌核糖体的,50S,亚基,，通过抑制肽链延长而影,响蛋白质的合成。,50s,大环内酯类,林可霉素类,氯霉素,30s,药代动力学,吸收：,?,林可口服吸收差。,?,克林口服吸收完全，食物影响少。,分布：,?,广泛分布到,全身组织和体液,并达有效治疗浓度。,?,骨组织浓度最高。,代谢与排泄：,?,肝脏代谢，通过胆汁或肾脏排泄。,?,仅有,10%,原形药物排入尿中，

10、难达有效治疗浓度。,适应证,?,?,厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。,需氧革兰氏阳性球菌引起的呼吸道、骨及软组织、,胆道感染、败血症、心内膜炎。,?,金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎,为首选药。,不良反应及注意事项,?,胃肠道反应：,包括恶心、呕吐、腹泻、,伪膜性肠炎,等，口服多见。,避免长时间用药。,?,有,神经肌肉阻滞,作用：,避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。,控制浓度，缓慢滴注，,不可静脉推注,。,前列腺增生患者应用剂量较大时，偶可出现尿潴留。,?,肝功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。,常用药物剂型,?,注射用盐酸克林霉素（福德,0.25g,）,?,克林霉素胶囊（帅洁,0.15g,）,小

11、结,?,抗菌作用：与红霉素相似,作用机制：核糖体,50s,亚基,临床应用：呼吸道，软组织，腹腔，盆腔感染等,对厌氧菌效佳，对阴性菌及支原体无效,?,?,金葡菌骨髓炎首选,?,?,?,不良反应：伪膜性肠炎，神经肌肉阻滞等,体内过程：吸收，分布，代谢，排泄,相互作用：不明显,不合理处方分析,处方分析（一）,诊断：支气管肺炎,R,：阿奇霉素片,0.5g bid po,?,分析：,1,作为新大环内酯类抗菌药物，阿奇霉素抗菌谱广，抗,菌作用强，肺内浓度高，治疗支气管肺炎是合适的。,2,阿奇霉素半衰期长（约,35-48,小时），组织半衰期更,长（,68-76,小时）。每日一次使用即可，此处方每日,3,次,

12、使用，药物蓄积严重。,处方分析（二）,诊断：急性化脓性扁桃体炎,R,：红霉素肠溶胶囊（新红康,) 0.25g qd po,?,分析：,1,急性化脓性扁桃体炎常见致病菌为溶血性链球菌，首,选为青霉素，青霉素过敏者可口服红霉素等大环内酯类,抗生素，选药合理。,2,此类药物属于时间依赖性抗菌药物，且半衰期较短,（约,1.5-3,小时），应每日,2-4,次使用。,3,溶血性链球菌感染治疗，疗程需,10,天。,处方分析（三）,诊断：肾移植术后,R,：环孢素,A,胶囊（新山地明）,150mg bid po,红霉素肠溶胶囊（新红康,) 0.25g tid po,?,分析：,1,红霉素为肝药酶抑制剂，可以抑制

13、环孢素代谢，使环,孢素血药浓度增加，联合用药需谨慎。,2,由于红霉素长期使用可能导致菌群失调等并发症，不,建议使用红霉素升高免疫抑制剂血药浓度。,处方分析（四）,红霉素肠溶胶囊（新红康,) 0.25g tid po,克林霉素胶囊,0.15g tid po,?,分析：,1,林可霉素、红霉素抗菌谱相似。,2,林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体,50s,亚基上,的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮,抗作用，也易使细菌耐药。,大环内酯类药物新进展,大环内酯类新进展,?,?,促胃肠动力作用,非特异性抗炎作用,?,?,抑制细菌生物被膜作用,抗肿瘤作用,?,抗寄生虫作用,促进胃肠动力作用,

14、?,与胃动素结构相似：拟胃动素作用,红霉素剂量达到,200-400,g/(kgh)时可引起胃肠剧烈的收缩,适用于：,新生儿喂养困难、功能性消化不良、糖尿病性胃轻瘫；,促进术后胃肠功能恢复、预防手术后肠黏连等,?,新药开发：,4,12-,双去氧红霉素衍生物,alemcinal(ABT-229),：,雅培公司新研发的胃动力药物。,抗菌作用弱，但体外促胃动力作用是红霉素,A,的,30,万倍,。,非特异性抗炎作用,?,抑制炎性反应细胞因子,?,减少中性粒细胞趋化和黏附,?,促进炎性细胞凋亡等,适应证：气道炎性反应性疾病,1,弥漫性泛细支气管炎,(DPB),2,激素依赖型支气管哮喘,抑制细菌生物膜,?,生物被膜是细菌耐药性增强的重要原因之一,铜绿假单胞菌，表皮葡萄球菌,大环