成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读

1、.,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读,.,前言,基础胰岛素的种类及特点,基础胰岛素的临床使用方案,基础胰岛素在特殊人群中的应用,总结及展望,.,1,前 言,.,胰岛细胞功能随着T2DM病程进展进行性减退,JAMA. 2003 May 7;289(17):2254-64.,.,胰岛素替代疗法是T2DM控制高血糖的有效方法,HbA1c（%）,基础,基础,预混,基础+餐时,预混,基础+餐时,其他胰岛素 治疗方案,人胰岛素,胰岛素类似物,JI et al. BMC Public Health 2013;13:602,OADs控制不佳T2DM患者起始胰岛素治疗，各治疗组HbA1c均有

2、显著改善。,.,基础胰岛素是权威指南共同推荐的胰岛素起始方案,CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会； ACE：美国内分泌学院,基础胰岛素可有效控制基础血糖、低血糖风险较小，使用方便，患者依从性好，是起始胰岛素治疗的理想方案。,中华糖尿病杂志 2018;10(1):4-67. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85 Endocr Pract. 2018 Jan;24(1):91-120,.,中国T2DM起始基础胰岛素的现状存在多种问题,中国T2DM患者起始基础胰岛素治

3、疗较晚,起始基础胰岛素剂量偏低，且在起始治疗后剂量调整不足,是导致起始胰岛素治疗后血糖控制不满意的重要原因,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther. 2015 Oct;17(10):735-44. Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,FINE研究：胰岛素没有剂量优化影响达标率,ORBIT研究：中国T2DM患者起始胰岛素治疗时，平均HbA1c已达9.6%,.,规范基础胰岛素在临床中的合理使用,为规范基础胰岛素在临床中的合理应用，我国内分泌临床专家基于循证医 学证据，共同制定了成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议，以供临床参

4、考。,纪立农,陆菊明,朱大龙, 等. 中国糖尿病杂志.2017,25(1):2-8.,.,2,基础胰岛素的种类及特点,.,基础胰岛素的分泌特点和作用机理,在生理非进食状态下，胰岛细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。 基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，控制基础血糖。 经皮下注射的外源性基础胰岛素具有和内源性基础胰岛素相似的特性，能模拟正常人体的生理性基础胰岛素作用。,(,.,基础胰岛素的种类及其特点,纪立农,陆菊明,朱大龙, 等. 中国糖尿病杂志.2017,25(1):2-8.,.,甘精胰岛素能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌,每小时均

5、值,皮下注射后的时间（小时）,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,甘精胰岛素(n=20),NPH胰岛素(n=20),*葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,Adapted from insulin glargine EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，在人胰岛素的基础上经氨基酸序列修饰，能更好地模拟生理性胰岛素分泌，皮下注射后形成细微沉淀物，其中的多聚体在皮下持续缓慢释放，24小

6、时平稳无峰，减少低血糖风险，是我国使用最广泛的基础胰岛素。,.,3,基础胰岛素的临床使用方案,.,基础胰岛素的常见临床使用方案,口服降糖药+基础胰岛素,基础胰岛素+餐时胰岛素,基础胰岛素常见方案,.,基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案特点与注意事项,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中国糖尿病杂志.2014,22:2-42;2.Owens DR, Traylor L, Dain MP.et al.Diabetes Res Clin Pract,2014,106:264-274;3.Leahy JL. Endocrinol Endocrinol Metab Cl

7、in North Am,2012,41:119-144;4.Kim MK, Suk JH, Kwon MJ,et al.Res ClinPract,2011,92:322-328;5.Son JW, Lee IK, Woo JT,et al.Endocr J,2015,62:1049-1057;6.Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG.et al. Med,2007,24:344-349;7.Raskin P, Rendell M, Riddle MC.et al. Care,2001,24:1226-1232.8.Mathieu C, Shankar RR, Lor

8、ber D.et al. Diabetes Ther,2015,6:127-142;9.Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C,et al.Diabetes Obes Obes Metab,2015,17:936-948.,.,口服降糖药 + 基础胰岛素,适用人群 临床使用建议,.,口服降糖药+基础胰岛素适用人群,高血糖伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者,口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者,部分正在接受预混胰岛素治疗的患者,.,适用人群一：高血糖伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者,新诊断,高血糖,FPG11.1mmol/L， 或HbA1c9%,*同时满足以下条

9、件,.,血糖较高的T2DM患者采用OADs+基础胰岛素治疗显著改善血糖控制,汪敏,薛耀明,高方.等.中国糖尿病杂志.2009;17(5):374-376.,*,一项随机试验，纳入36例HbA1c9.0%的新诊断T2DM患者随机分为两组，每组18例，分别使用甘精胰岛素或格列美脲联合二甲双胍治疗，疗程12周，对其在治疗前后血糖控制情况及胰岛B细胞功能进行自身及组间比较。,*,*组间比较 P0.05,.,血糖较高的T2DM患者采用OAD联合基础胰岛素细胞功能显著改善，血糖缓解率更高,Mu PW,et al. Diabetes Metab Res Rev.2012;28(3):236-240.,一项随

10、机对照临床试验，纳入129例HbA1c9.0%的新诊断T2DM患者随机分为甘精胰岛素+OAD组(n=59)或OAD组(n=70)治疗，随访1年，观察两种治疗方案对血糖控制情况及胰岛B细胞功能的影响。,0 3 6 9 12 月,血糖缓解率,*P0.05,缓解百分比（%）,.,适用人群二：口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者,12种口服降糖药（超重或肥胖患者13种口服降糖药）,*同时满足以下条件,.,OAD失败后起始基础胰岛素治疗可显著改善HbA1c,不同种OAD(1、2、3)治疗失败后起始胰岛素治疗，三组的HbA1c都显著降低，其中继续使用胰岛素的患者HbA1c 下降最显著，中断胰岛素治疗的患者

11、HbA1c 下降幅度最小。,数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素治疗的患者）1 OAD, N=3293; 2 OADs,N=5397; 3 OADs, N=4945。基础胰岛素在3组中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%, NPH 9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素 1%。,Levin PA et al. J Manag Care Spec Pharm. 2015

12、;21(12):1172-81,1 OAD,2 OADs, 3 OADs,.,15项研究汇总分析显示OAD控制不佳起始基础胰岛素能有效控制血糖,对15项随机对照研究进行的汇总分析提示，使用二甲双胍/或磺脲类药物血糖控制不佳的T2DM患者，起始基础胰岛素治疗后，能有效控制血糖，且不会增加严重低血糖发生的风险。,Owens DR, Traylor L, Dain MP,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):264-74.,.,适用人群三：部分正在接受预混胰岛素治疗的患者,血糖控制不佳,接受预混胰岛素 治疗的T2DM患者 （低于50U/d）,*

13、满足以下条件之一,每日2次预混胰岛素注射,.,预混胰岛素控制不佳转为OAD+甘精胰岛素血糖控制明显改善,Yang W,et al.Curr Med Res Opin. 2012 Apr;28(4):533-41.,16周、多中心、单臂、开放、前瞻性研究。纳入年龄35-75岁，病程10年且至少使用3个月预混+1-2种OADs（二甲/磺脲/格列奈类/糖苷酶抑制剂）血糖控制欠佳；HbA1c在7.5%-11.0%；FPG6.7mmol/L；预混胰岛素日剂量50IU的T2DM患者共313例 观察治疗16周后，A1c控制情况和FPG改善情况、A1c7.0%达标率和/或FPG 6.0mmol/L比例、低血糖

14、发生率及患者治疗满意度和依从性,.,预混胰岛素控制不佳转为OADs+甘精胰岛素有效控制FPG且胰岛素用量更少,转换治疗后，FPG水平随剂量调整进行性下降并维持较低水平,治疗结束时，甘精平均剂量为27.61U（0.390.13 U/kg）较原平均预混剂量33.45IU，节约17%胰岛素用量,Yang W,et al.Curr Med Res Opin. 2012 Apr;28(4):533-41.,.,预混胰岛素控制不佳转为OADs+甘精胰岛素患者治疗满意度显著提升,项目2、3的得分越低满意度越高，其余得分越高满意度越高,DTSQ满意度评分表(06),Yang W,et al.Curr Med

15、Res Opin. 2012 Apr;28(4):533-41.,.,口服降糖药 + 基础胰岛素,适用人群 临床使用建议,.,第一步：如何起始？个体化地设定起始剂量,口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整,.,0.1-0.3U/kg低剂量起始，补充生理性基础胰岛素缺乏,在生理非进食状态下胰岛细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，占胰岛素全天分泌总量的50%，大约20U 因此对于60kg的患者，起始剂量在0.1-0.3U/Kg*60=6-18U,G.B. Bolli,R.D. Di Marchi,G.D. Park.Diabetologia(1999)42:1151-1167.,480,

16、400,320,240,160,80,0,60,50,40,30,20,10,0,70,80,mU/L,pmol/L,0700,1200,1800,2400,0600 小时,时间,基础胰岛素需求,正常人的 胰岛素水平 (n=8,Means2SD),.,低起始剂量，安全可调节，可逐步加至最终用量0.5IU/kg,多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约0.5 U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案 OAD联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4 IU/kg,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2

17、. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451. 3. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 4. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.,.,第二步：根据什么调整剂量？根据FPG进行剂量调整，促进A1c达标,LANMET研究结果证实：仅以FPG为靶目标治疗促进HbA1c达标,HbA1c (%)=(4.78 0.49+0.40 0.082)FPG(mmol/L),比较甘精胰岛素或NPH+二甲双胍两种方案治疗疗效以及安

18、全性 开放，平行、多中心研究，110名OADs控制不佳的患者，随机分组，治疗36周,H. Yki-Jrvinen,et al.Diabetologia,2006,49:442-451,.,第三步：谁来调？怎么调？,在血糖未达到设定的血糖目标值前，建议患者在医生指导下，根据FPG， 每周调整26U基础胰岛素，直至FPG达标。,医生调整剂量方案,（以FPG目标6.1 mmol/L为例）,.,医生可指导患者进行简便易行的自我胰岛素剂量调整,对于能进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，每3天调整23 U直至FPG达标,患者自我调整剂量方案,（以FP

19、G目标6.1 mmol/L为例）,.,ATLAS研究：患者自我调整剂量组血糖均得到良好控制,研究终点时自我调整组的FPG、PPG分别下降2.85、2.04mmol/L，较基线水平均有明显改善,Garg SK, et al. Endocr Pract. 2015,21:143-157.,ATLAS研究是一项以亚洲人群为研究对象的随机、开放、平行、为期24周的临床研究，共纳入552例2型糖尿病患者，其中161例为中国患者。OAD控制不佳的2型糖尿病患者随机分为医生调整剂量组和患者自我调整剂量组。,.,基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案特点与注意事项,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指

20、南（2017年版）.中国糖尿病杂志.2014,22:2-42;2.Owens DR, Traylor L, Dain MP.et al.Diabetes Res Clin Pract,2014,106:264-274;3.Leahy JL. Endocrinol Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41:119-144;4.Kim MK, Suk JH, Kwon MJ,et al.Res ClinPract,2011,92:322-328;5.Son JW, Lee IK, Woo JT,et al.Endocr J,2015,62:1049-1057;6

21、.Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG.et al. Med,2007,24:344-349;7.Raskin P, Rendell M, Riddle MC.et al. Care,2001,24:1226-1232.8.Mathieu C, Shankar RR, Lorber D.et al. Diabetes Ther,2015,6:127-142;9.Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C,et al.Diabetes Obes Obes Metab,2015,17:936-948.,.,基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案特点与注

22、意事项,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中国糖尿病杂志.2014,22:2-42;2.Owens DR, Traylor L, Dain MP.et al.Diabetes Res Clin Pract,2014,106:264-274;3.Leahy JL. Endocrinol Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41:119-144;4.Kim MK, Suk JH, Kwon MJ,et al.Res ClinPract,2011,92:322-328;5.Son JW, Lee IK, Woo JT,et al.

23、Endocr J,2015,62:1049-1057;6.Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG.et al. Med,2007,24:344-349;7.Raskin P, Rendell M, Riddle MC.et al. Care,2001,24:1226-1232.8.Mathieu C, Shankar RR, Lorber D.et al. Diabetes Ther,2015,6:127-142;9.Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C,et al.Diabetes Obes Obes Metab,2015,17:936-

24、948.,.,基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案特点与注意事项,1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中国糖尿病杂志.2014,22:2-42;2.Owens DR, Traylor L, Dain MP.et al.Diabetes Res Clin Pract,2014,106:264-274;3.Leahy JL. Endocrinol Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41:119-144;4.Kim MK, Suk JH, Kwon MJ,et al.Res ClinPract,2011,92:322-328;5.S

25、on JW, Lee IK, Woo JT,et al.Endocr J,2015,62:1049-1057;6.Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG.et al. Med,2007,24:344-349;7.Raskin P, Rendell M, Riddle MC.et al. Care,2001,24:1226-1232.8.Mathieu C, Shankar RR, Lorber D.et al. Diabetes Ther,2015,6:127-142;9.Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C,et al.Diabetes

26、Obes Obes Metab,2015,17:936-948.,.,基础胰岛素的常见临床使用方案,口服降糖药+基础胰岛素,基础胰岛素+餐时胰岛素,基础胰岛素常见方案,.,基础胰岛素 + 餐时胰岛素,适用人群 临床使用建议,.,基础胰岛素+餐时胰岛素适用人群,口服药联合基础胰岛素治疗，FPG达标，HbA1c未达标,使用多次预混胰岛素治疗，血糖控制不佳患者或反复发作低血糖,需短时间内纠正高血糖的糖尿病患者,.,适用人群一：OADs+基础胰岛素治疗后，HbA1c仍不达标者,接受 OADs+基础胰岛素 治疗的T2DM患者,*满足以下条件之一,.,当OADs+基础胰岛素不能有效控制血糖时可增加13次餐

27、时胰岛素,口服药降糖药治疗3个月后HbA1c7.0%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素（中效或长效胰岛素类似物）,预混人胰岛素或预混胰岛素类似物,胰岛素多次注射方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,持续皮下胰岛素注射（CSII）,或,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2017,2017版CDS指南,.,OAD联合基础胰岛素血糖控制不佳可换为基础/餐时胰岛素方案,572名2型糖尿病患者 确诊2年以上 30-80岁 2-3种OAD 过去1年中使用胰岛素7.5% 随机分组期：HbA1C7% BMI 45 kg/m2,研究终点： 1.观察60周时HbA1c7

28、%的患者比例 2.观察60周时HbA1c7%较基线的变化情况,Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11.,.,基础联合餐时胰岛素方案, 改善HbA1c效果更优,Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab 2014,16(5):396-402,研究结束时HbA1c降幅，（G+0-3）方案可显著降低2.4% 优于PM-2方案,P=0.0056,All To Target研究: 582例血糖控制不佳的2型糖尿病患者分别接受预混胰岛素（PM-2）、甘精胰岛素联合0-1针谷赖胰岛素（G+0-1）、甘精胰岛素联合0

29、-3针谷赖胰岛素（G+0-3）的治疗,.,适用人群二：多次预混胰岛素治疗，血糖控制不佳者,T2DM患者,*同时满足以下条件,.,预混胰岛素基础联合餐时胰岛素HbA1c显著改善,GINGER研究: 一项52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比较基础追加治疗方案与延用预混胰岛素方案的降糖疗效。,Fritsche A et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):115-23.,.,50,HbA1c7%的患者 (%),47%,28%,Fritsche A et al.

30、Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):115-23.,10,20,30,40,0,5,10,15,20,25,0,p=0.2385,低血糖事件/患者/年,14,18.5,基础+餐时,预混,P0.0001,预混胰岛素基础联合餐时胰岛素HbA1c达标率更高，低血糖更少,GINGER研究: 一项52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比较基础追加治疗方案与延用预混胰岛素方案的降糖疗效。,基础+餐时,预混,.,适用人群三：需短时间内纠正高血糖的糖尿病患者,T2DM患者,*满足以下

31、条件之一,.,基础胰岛素+餐时胰岛素治疗有助于缓解高糖毒性,与口服降糖药治疗相比，胰岛素强化治疗后的高糖毒性缓解比例更高,在停药1年后，胰岛素强化治疗组（CSII、MDI）的缓解率显著高于OHA组 与OHA组相比，CSII组、MDI组的复发风险分别降低了44%、31%,一项多中心、随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OHA治疗2周，评估经短期强化治疗后1年的高血糖缓解率,.,胰岛素强化治疗可显著改善细胞功能和胰岛素抵抗,2013年一项Meta分析显示：短期胰岛素强化治疗可改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为Homa-及Homa-IR

32、的明显改善。,Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013, 1(1):28-34.,.,基础胰岛素 + 餐时胰岛素,适用人群 临床使用建议,.,第一步：如何起始？起始方法,.,第二步：如何进行剂量调整？（一）逐步增加餐时胰岛素方案的剂量调整方法,主餐/早餐起始46U餐时胰岛素后，根据下一餐前血糖值，每周调整12次餐时胰岛素剂量，每次调整12U或10%15%直至达到下次餐前血糖目标；根据每36个月HbA1c结果，如需要可逐渐增加至23次餐时胰岛素治疗。,逐步增加餐时胰岛素的治疗方案,.,第二步：如何进行剂量调整？（二）基础+餐时胰岛素的治疗方案的剂量调整方法,如果血糖水平整体偏高，可先调整基础胰岛素剂量，对于需尽快解除高血糖状态的情况，则可同时调整基础和餐时胰岛素剂量。 在条件