HIV感染者的弓形虫感染

1、HIV感染者的弓形虫感染简介弓形虫病是没有接受恰当治疗的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的中枢神经系统感染。1，2该感染呈全球分布，是由细胞内的原虫寄生虫（刚地弓形虫）感染所致。免疫功能正常者最初感染弓形虫后通常无症状，其潜伏感染能在宿主体内维持终生。在免疫抑制患者，尤其在AIDS患者中，通常在CD4计数降低至100 /L以下时，该寄生虫能再激活并引起疾病。1,3,4本次主题针对HIV感染者弓形虫感染的临床表现、诊断和治疗。对于免疫正常宿主的弓形虫感染见别处。（参见(See Toxoplasmosis in immunocompetent hosts.)。流行病学CD4计数60 kg

2、，1500mg每天四次)。若患者依从性不好，2000mg磺胺嘧啶每天2次；某一研究记录了与1000mg每天四次比较，具有相同的药代动力学参数。【43】l 乙胺嘧啶（200mg负荷剂量，接着体重60 kg 患者，每天50mg或体重60 kg患者，75mg每天）。l 甲酰四氢叶酸（每天10mg增加至每天25mg）。该药物用来预防乙胺嘧啶诱导的血液学毒性。备选药物对于无法服用磺胺嘧啶的药物，给予克林霉素（600mg静脉注射或口服每天四次）加口服乙胺嘧啶（200mg负荷剂量，随后体重60 kg 患者，每天50mg或体重60 kg患者，75mg每天）加口服甲酰四氢叶酸（每天10mg至25mg）。对于无磺

3、胺类药物过敏者，复方新诺明（5 mg/kg 甲氧苄氨嘧啶和25 mg/kg磺胺甲恶唑静脉或口服每天2次）也是一个有效药物选择44,45。该药物在资源有限收入较低的地区非常有用46。虽不是常规使用，某些专家也给予重症患者高剂量（10mg/kg乙胺嘧啶和50mg/kg磺胺甲恶唑静脉每天2次）47。其他药物选择是患者不能耐受常规药物时的使用48-51。包括：l 阿托伐醌（1500mg口服每天2次）加乙胺嘧啶（200mg符合剂量，随后体重60 kg 患者，每天50mg，或体重60 kg患者，75mg口服）加甲酰四氢叶酸（10-25mg口服每天一次）。l 阿托伐醌（1500mg口服每天2次）加磺胺嘧啶（

4、体重60 kg 患者，1000mg口服每天4次，或体重60 kg患者，1500mg口服，每天4次）。l 阿托伐醌（1500mg口服每天2次）。l 阿奇霉素（900至1200mg每天一次口服）加乙胺嘧啶（200mg符合剂量，随后体重60 kg 患者，每天50mg，或体重60 kg患者，75mg口服）加甲酰四氢叶酸（10-25mg口服每天一次）。辅助治疗某些治疗有助于处理TE的并发症。包括：皮质类固醇皮质类固醇激素辅助治疗用于放射学显示中线偏移的患者，颅内压力升高的重症患者，或在第一个48小时治疗后临床症状恶化的患者。通常选择地塞米松（每六小时4mg），数天后逐渐减量。当使用皮质类固醇激素时，由于

5、类固醇激素能导致症状的快速改善，很难评估治疗反应。由于皮质类固醇激素能降低环形增强的强度和周边水肿的数量。应密切监测其他机会感染进展的可能。抗癫痫药物当抽搐发作时，应给与患者抗癫痫药物，不应对所有假定诊断为TE的患者给予常规预防性治疗9。密切注意任何潜在的药物间相互作用。初始治疗的监测TE患者的监测包括评估药物的不良反应和临床进展，以及一系列的脑部影像学检查。随后的弓形虫血清IgG抗体滴度是没有价值的。（参见Serology above）。不良反应乙胺嘧啶的常见不良反应包括皮疹、恶心以及骨髓抑制。高剂量的甲酰四氢叶酸，每天50-100mg，用来处理血液学异常9。磺胺嘧啶可导致皮疹、发热、白血病

6、、肝炎、恶心、呕吐、腹泻和晶体尿。克林霉素也可导致发热、皮疹和恶心；其也可用于艰难梭菌毒素产生的相关腹泻。治疗反应对于TE患者，我们在治疗的前两周评估临床的进展情况。临床改善通常先于放射学改善。因此，每天仔细的神经系统检查对于评估初始治疗反应比放射学检查更重要。如果患者在第一周内没有出现临床改善或显示更恶化，在2-3周治疗后或更早的时间，应当完成神经影像学检查。在开始TE的经验治疗后的10-14天内没有出现临床和/或影像学改善，应考虑其他诊断的可能。这样的患者应当考虑脑活检（参见Approach to HIV-infected patients with central nervous sys

7、tem lesions.)。大约75%-80%的患者通过TE治疗显示临床和放射学改善27,50。一项49例患者使用乙胺嘧啶加克林霉素治疗的研究，35例（71%）在治疗14天时出现较基线水平50%的改善27。然而，文献中的治疗应答受假定诊断，交叉治疗，因毒性反应终止治疗等的限制，而并非完全缺乏治疗应答。初始治疗持续的时间对于有治疗反应的患者，初始治疗持续的时间通常是上述推荐剂量使用6周（见Initial therapy）。随后，对于慢性维持治疗给予安全的较低剂量（也称为次级预防）。（见Maintenance therapy）。怀孕期间特殊用药-怀孕期间孕妇感染弓形虫病应与产科专家共同参与处理。有

8、关孕妇原发弓形虫病感染的诊断和处理见别处。（参见Toxoplasmosis and pregnancy.)HIV感染孕妇的处理由产科专家和感染科专家共同参与。对于这些出现再激活疾病（如TE或脑外弓形虫病）的妇女的治疗方法与未怀孕成人同9。虽然动物中乙胺嘧啶与生殖缺陷相关，但人类的资料中未提示有生殖缺陷的风险9,52。此外，应当进行胎儿超声检查以评估先天性感染的风险（如，脑积水，脑钙化和生长受限）9。有刚地弓形虫从显著免疫抑制的HIV感染妇女和系统再激活疾病传播至胎儿的报道53。在无症状HIV感染妇女间的刚地弓形虫先天传播未见有免疫抑制的报道54-56。维持治疗在初始药物治疗六周后，多数患者转换

9、为维持治疗。这包括TE患者和脑外疾病患者。维持治疗的目标（也称为次级预防）是预防感染复发。对于TE患者，在转换为维持治疗前我们进行神经影像学检查并建立新的基线水平。如果对于复发或免疫重建综合征（IRIS）这些信息相当有用。（参见Immune reconstitution inflammatory syndrome.)。维持治疗的剂量我们给予初始治疗磺胺嘧啶和乙胺嘧啶的一半剂量进行维持治疗。因此，磺胺嘧啶剂量是2000至3000mg的1/2至1/4的剂量，乙胺嘧啶是每天25至30mg。同时，甲酰四氢叶酸（叶酸10mg至25mg每天口服）9。其他可选择的口服药物包括：l 克林霉素（每8小时600m

10、g）加乙胺嘧啶（每天25-30mg）加甲酰四氢叶酸（每天10-25mg）9,40l 阿托伐醌（750mg每天2-4次）与或不与乙胺嘧啶联用（每天25mg加甲酰四氢叶酸每天10mg）9,49，57。.l 阿托伐醌（750mg每天2-4次）与磺胺嘧啶（500-1000mg每天2-4次）。l 阿托伐醌单药750mg每天4次用于治疗不能耐受乙胺嘧啶的患者，但一年的复发率较高（26%）57。l 对于多数患者，我们使用复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX；TMP 5 mg/kg/日及 SMX 25 mg/kg/日)维持治疗有助于减轻药物负荷。由于TMP-SMX对TE治疗有效并可做初级预防，因此可放心使用。此外，

11、有一个小型临床试验显示无论治疗还是维持，TMP-SMX与乙胺嘧啶-磺胺嘧啶是等效的44。鉴于此，我们更倾向于对近期开始抗病毒治疗的患者处方TMP-SMX，因为在数月后可停止使用次级预防（如，当患者达到足够的免疫重建时）58。中断维持治疗在无症状患者完成了初始治疗后，CD4计数200 /L至少六个月时可终止TE的慢性维持治疗（如次级预防）9。多种研究显示在这些患者中对刚地弓形虫的免疫应答得到恢复59,60。由于曾报道有复发。终止维持治疗的患者应密切医学观察复发的症状59,61-64。如果CD4细胞计数降至200 /L，应重新启动维持治疗。当终止了次级预防治疗，我们无法使用神经影像学检查指导我们的

12、判断。在诱导治疗后我们重复神经影像学检查。然而，某些专家通过脑部的磁共振显像以决定停止维持治疗是否安全，并可决定余下疾病的治疗。弓形虫病和免疫重建综合征（IRIS）-词语“免疫重建炎症综合征”（IRIS）描述了一组HIV感染者既往存在的感染性疾病在接受了有效的抗病毒治疗（ART）后出现了炎症疾病及矛盾的恶化65-70。（参见Immune reconstitution inflammatory syndrome.)IRIS能并发中枢神经系统(CNS)感染，如分支杆菌和隐球菌感染。然而，很少报道有IRIS相关的CNS弓形虫病病例71,72。随着CD4计数迅速提高，IRIS相关的弓形虫病可导致症状的

13、矛盾恶化，脑部病变周围水肿加重72。处理包括继续弓形虫脑炎（TE）和HIV的治疗，并增加类固醇激素的剂量以控制症状。如果IRIS的诊断不明，需行活检以排除其他疾病如淋巴瘤72。既往未诊断TE的患者，IRIS可作为 “揭开既往感染的面纱”，但直到免疫恢复后方可诊断。一项65例TE患者系列，只有在启动ART后CNS才诊断73。这些患者，在启动抗病毒治疗后症状中位发生时间是41天，中位CD4计数是222/L。何时启动抗病毒治疗多数弓形虫病患者在诊断时未接受抗病毒治疗（ART）。对于弓形虫脑炎和脉络膜炎患者，ART应在开始弓形虫病治疗后的2-3周开始9。对于那些具有弓形虫血症表现（如肺炎）者，ART应

14、当在开始抗微生物治疗两周后开始。ART启动的时机必须权衡早期免疫重建潜在的益处，在启动抗弓形虫治疗后立刻给予ART有发生免疫重建综合征的风险。没有特别的资料支持弓形虫病启动ART治疗的时机。Toxoplasmosis and immune reconstitution syndrome (IRIS) above.) 预防对于HIV感染者，通过避免暴露于病原体可降低形成弓形虫病的风险或通过使用预防性抗体可降低再发的风险。所有HIV感染者应进行通过抗弓形虫抗体IgG检测，最好在首次诊断HIV时检测74。对于既往无弓形虫病感染证据的患者，通过特定的预防措施预防初始感染。详细讨论见（Toxoplasm

15、osis in immunocompetent hosts, section on Prevention.) 对于既往有弓形虫病证据的患者（如那些血清学阳性的患者），抗微生物治疗能降低形成疾病复发的风险。这被称为初级预防，讨论如下。初级预防初级预防是指HIV感染者和CD4计数100 /L的刚地弓形虫IgG阳性者。多数关于弓形虫初级预防效果的资料来源于回顾性临床试验分析以评估预防肺孢子虫感染的抗微生物治疗效果75-78。使用初级预防的AIDS患者形成弓形虫脑炎（TE）的风险，TMP-SMX是0-2.4%，氨苯砜-乙胺嘧啶是0-11%79。阿托伐醌初级预防弓形虫病尚未有研究报道，其作为备选药物使用

16、的推荐是基于TE治疗的效果。（参见Alternative regimens）。我们给予甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）作为复发的初级预防。我们每天给予复合（DS）片剂（800mg/160mg）。然而，对于不能耐受这一剂量的患者，TMP-SMX每周三次给予一次DS片剂，或每天一次单一片剂（400mg/80mg）。若患者不能使用TMP-SMX，我们使用下列口服药物：l 氨苯砜（50mg每天一次）加乙胺嘧啶（50mg每周）加甲酰四氢叶酸（25mg每周）。l 氨苯砜（200mg每周）加乙胺嘧啶（75mg每周）加甲酰四氢叶酸（25mg每周）。l 阿托伐醌（1500mg每天）联合或不联合乙胺嘧啶（2

17、5mg每天）；若给予乙胺嘧啶，也应当使用甲酰四氢叶酸（10mg每天）。氨苯砜单一治疗，乙胺嘧啶，阿奇霉素或克拉霉素均不推荐。对于CD4细胞计数100 /L的孕妇，预防治疗的益处必须与胎儿的风险相权衡。特定的风险取决于预防治疗的类型。怀孕期间TMP-SMX的风险讨论见Prenatal evaluation and intrapartum management of the HIV-infected patient in resource-rich settings, section on Chemoprophylaxis for pneumocystis.)初级预防的终止当CD4计数200 /L

18、至少3个月能安全地终止弓形虫病的初级预防9,80,81。199例患者在接受抗病毒治疗CD4计数持续200/L12周时中断弓形虫病的初级预防80。随访272人-年，没有一例患者出现弓形虫脑炎。如果CD4计数降至200 /L，应重新开始预防治疗9。总结和推荐CD4计数100 /L，弓形虫血清学阳性且没有接受有效治疗的患者，出现再激活弓形虫病的可能大约是30%。（参见Epidemiology）。CD4100/L的HIV感染者中弓形虫病再激活多数有中枢神经系统症状与体征。脑外疾病也可发生，并可能超过一处。（见Clinical presentation）。大多数患者，在假定诊断后启动治疗，而不是明确诊断弓形虫脑炎（TE）诊断后启动治疗。（见Approach to diagnosis）。如果患者的CD4计数100/L，尚未接受弓形虫的有效治疗，可以做出TE的假定诊断，见下l 兼容的临床综合征（见Toxoplasmic encephalitis）。l 刚