仿制药技能培训

1、仿制药研发流程销售、研究、生产意见项目提出审批立项（调研报告）处方研究和工艺研究处方筛选、工艺研究，确定处方组成和工艺参数物料准备及检验3批中试生产，工艺验证，完成批记录工艺规程、检验规程及标准、岗位规程、培训内容中试生产上市产品质量标准分析分析方法验证，质量标准草案的制定质量研究完成相关研究资料、原始记录，填写申请表申报生产省级药监局形式审查现场核查生产3批，药检所抽验，国家药品审评中心技术审评审评审批一、立项（详细的调查报告）初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的上市种类，安全性与有效性信息，专利和保护信息等。1产品立项相关因素1）仿制药研究基本原则：参照已有国家标准化学

2、药品研究技术指导原则，首先，明确仿制药研究的三项基本原则，安全、有效、质量可控原则；等同性原则；仿品种而不是仿标准原则。2）法规因素： 要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护。3）技术因素： 研发的难易程度，自行完成其硬件与软件是否达到要求，是否需委托合作（如结构确证、药物安全性试验和生物等效性试验）。4）市场因素： 追求利润最大化，市场决定研发方向。2国内外上市情况全面掌握拟仿制药物的国内外已上市产品情况，包括上市的剂型、规格、厂家等，应选首家上市和最新批准上市的作为参比样品。3原料合法来源化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料。4产品质量标准原研标准、国

3、内首仿标准、药典标准、最新批准标准。（原则就高不就低）5专利情况要将国内外的专利查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权。6综合评估 1）确立立项目的与依据（项目可行性分析报告）。 2）调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等（风险分析报告）。 3）产品优势和劣势。综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性，完成相关调研报告。二、处方研究1物料准备及检验原料1）原料的种类（口服或注射级）。2）原料的规格（包装规格）。3）原料药用标准（药典标准或是注册标准）。 如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明

4、文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件。同时制订内控标准，对其进行检验。辅料1）辅料的种类（口服或注射级）。2）辅料的规格（包装规格）。3）辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。要保证辅料的合法来源， 通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略确定辅料种类和用量，并需要厂家提供辅料的厂家资质，发票，检验报告，标准，购销合同等。要注意辅料是否为药用，辅料的标准执行情况。同时制订内控标准对其进行检验。对照品针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无

5、对照品提供，国外药典是否收载。 同时考虑购买杂质对照品和异构体对照品。对照样品（市售品） 仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，另外购买国内最新批准的上市样品。2处方筛选 根据药品注册管理办法第七十四条，仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。因此，处方的筛选以被仿制药的质量对比为基础。1）处方设计 参考化学药物制剂研究技术指导原则，原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符

6、合药用要求。作为仿制药研究，处方中辅料的组成可以参考原研药品处方设定，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型的常用辅料及其用量自行设定。2）处方的筛选与优化根据设定的处方和工艺制备样品， 通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价， 如考察颗粒的流动性， 片剂的崩解时限， 溶出度，注射剂的 pH 值，初步确定2-3个较好的处方。 3）处方的确定 对初步确定的较好处方，分别制备小试样品，对小试样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方

7、，并初步确定工艺过程。三、工艺研究工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。制剂工艺通常由多个关键步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影响。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。制剂工艺研究过程提供丰富的实验数据和信息，通过对数据的分析，确定制剂工艺控制指标和关键工艺参数。并且可为制剂工艺放大和工业化生产提供依据。1）工艺流程图以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。2）工艺描述以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确

8、操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。四、中试生产 是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。根据确定的处方与工艺，在已通过GMP认证的车间采用大生产设备进行中试生产，制备三批样品，并填写批生产记录，作为质量研究和稳定性研究样品。五、质量研究1质量标准研究参照原研和现行标准中的方法，对方法的可行性进行验证，并与被仿制药全面质量进行比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如果原标准中的方法不适用， 可参考药品质量标准分析方法验证指导原则进行质量研究，具体情况可根据

9、剂型的特点、药物的特点确定。质量标准研究内容一般包括以下项目的检测：1）性状（不需验证）2）鉴别（需验证）包括理化鉴别和色谱鉴别项目 3）检查 3.1 一般检查项（一般不需验证）按照制剂通则检查即可。 3.2 微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测（需验证）需要进行完整的方法学试验3.3 片剂的溶出度（需验证）可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行 f2 因子分析，考察溶

10、出度是否与参比品有差异。 3.4 有关物质（需验证）可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法， 如果不适合必须寻找其他方法， 并对方法学进行全面的验证。A专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。空白应无干扰，主峰与各杂质峰应能完全分离。主峰纯度应该符合要求。进行酸、碱、氧、高温、光照等条件下的破坏试验，分离度也应符合要求。 B准确度（已知杂质）系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论

11、值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。C线性（已知杂质）系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。D精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。重复性：配制6份相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试。中间精密度：分别由两个分析人

12、员使用不同的仪器与试剂进行重复性测定。E检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。F定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。具体方法为配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。G耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。考察

13、项目一般有流动相比例、pH值、柱温、流速以及不同色谱柱。H溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别在不同时间考察杂质的量。4）含量测定（需验证）可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法， 如果不适合必须寻找其他方法， 并对方法学进行完整的验证。同时，根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。A专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。空白应无干扰，主峰与各杂质峰应能完全分离。B准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80、100和120的供试品溶液各

14、三份，空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。 可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。C线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示，用对照品配制6份不同浓度的溶液，分别测定其主峰的面积。以浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100响应值的2以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。D精密度重复性：配制6份相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试。中间精密度：分别由两

15、个分析人员使用不同的仪器与试剂进行重复性测定。仪器精密度：同一供试品溶液连续进样6针，计算RSD。E定量限常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。F耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。考察项目一般有流动相比例、pH值、柱温、流速以及不同色谱柱。J溶液稳定性按照分析方法配置供试品溶液，在不同时间考察其峰面积的变化情况。2稳定性研究参考原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基

16、本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批进行，加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）供试品应为中试生产，其工艺应与大生产一致。（3）质量标准应使终一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。1）影响因素试验（取中试一批或三批和参比制剂对比研究） 高温试验（60或40）， 高湿试验（90%5%、75%5%），光照试验4500lx500lx。分别于第5天和第10天取样检测。2）加速试验一般可选择 402、RH755条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。3）长期试验取中试以上规模样品，采

17、用拟上市包装进行在 252、RH6010条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。六、申报生产作为仿制药申请，申报生产必须准备如下资料及现场核查相关文件。1申报资料1）综述资料1、药品名称2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 2）药学研究资料CTD研究申报资料（7-15）和CTD研究信息汇总表。 3）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述21、过敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊

18、安全性试验研究和文献资料。 （局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外， 应当报送资料项目 21， 必要时应当进行局部吸收试验。 ） 4）临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床研究报告 注：其中，2932 项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验。原料药不用进行临床试验。2原始记录完成相应原始记录，如研究记录，物料台账（原料、辅料、对照品使用台账），仪器使用记录等。3申请注册根据药品注册管理办法第七十五条，申请仿制药注册，应当填写药品注册申请表，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和生产现场检查申请。4现场核查首先，准备现场核查物料，文件，台账等。根据药品注册管理办法第