迟发性运动障碍临床进展

1、.,迟发性运动障碍临床研究进展,.,定义：,迟发性运动障碍 (TD) 迟发性运动障碍是一种严重的，致残的和永久性的，多动性运动障碍，常常发生在服用抗精神病药物数月或数年后。 “orphan disease”,.,表现：,以不自主舞蹈样或徐动样运动为特征，典型表现为 “口-舌-颊三联征”(OBL)，即重复刻板地转舌、伸舌、咂嘴、撅嘴和咀嚼等动作，累及身体其他部位时可表现为手脚的舞蹈样动作、手足徐动样表现、颈部和躯干异常姿势等，严重时可引起构音障碍和吞咽障碍，甚至可累及膈肌影响通气，危及生命。,.,流行病学,TD患病率和发病率根据患者人数，研究设计，持续时间和抗精神病药物暴露类型而有很大变化。然而

2、，迄今为止最大的文献综述涉及34,555名患有抗精神病药物的患者，其中56项研究显示TD患病率平均为201982年。本研究没有直接比较FGAs和SGAs的患病率，但2008年更新本研究（2014年）涉及2088例患者，发现SGA的TD患病率为13.1，FGAs为32.4。,.,TD的年发病率估计为5%。研究人员指出，TD的累积发病率线性随着暴露时间的增加而增加。他们发现TD的长期风险5年后增加到25%的，10年后49%，和25年后68%。,.,既往的观点得到了修正：,（1）部分既往被认为是迟发性运动障碍的情况，可能并非由抗精神病药物药物引起。 TD的第一次报道在1957，抗精神病药物进入精神科

3、临床后的5年。 “迟发性运动障碍”是指精神科药物治疗后的迟发。但是应该指出的是，精神分裂症患者自发的，非自愿的病理性动作，如咀嚼、舌突起，和四肢的舞蹈手足徐动症描述已经在140多年前出现，既出现在抗精神病药问世之前。 二十世纪初的调查显示，这种情况出现在5-10%的精神分裂症患者中，但是1-8%的普通未服用抗精神病药的老年人也会自发口面部运动障碍，也就是所谓的“老年运动障碍”。,.,（2）既往认为迟发性运动障碍包括“OBL”、迟发性肌张力障碍、迟发性静坐不能、迟发性肌阵挛和迟发性抽动障碍等亚型。但这些不同的临床变异目前研究认为有着不同的病理机制，并需要区别对待给以不同的治疗干预措施。有的学者认

4、为称它们为迟发性综合征（TS）是这一现象的更准确的描述术语。,.,迟发性肌张力障碍,迟发性肌张力障碍 （Tardive Dystonia，以下简称TDt），以前由于TDt的报道较少， 没有引起人们的重视，往往把它看作迟发性运动障碍的一个 亚型；目前流行的TDt的诊断标准是：(l)存在慢性肌 张力障碍（持久的不自主的肌肉收缩、以致出现反复扭转动作或姿势异常）；(2)肌张力障碍发生于应用抗精神病药物之时、 或停药2月之内；(3)应排除其他继发性肌张力障碍（例如环境或外伤）的可能；(4)无肌张力障碍家族史,.,表现,TDt较少，大约15%。TDt可以独立存在，或与TDk并存。TDt可以是局部的，也可

5、涉及全身（殃及脸面、颈部、躯干、和一侧上肢或下肢）三分之二的病例表现为斜颈或颈部后仰；涉及躯干时表现为角弓反张或扭转痉挛。有些病例的症状在主动动作时减轻。但往往有些病例却在主动动作时出现( action dystonia)；有的则持续出现，静息时也不减轻(persistent dystonia)。但不论哪一种类型，睡眠时必然消失。,.,TDt TDk 患病率 较低(120/0) 较高(10 30c/o) 年龄 较年轻 较年老 主观体验 明显 少或无 痛苦或不便 明显 少或无 影响步态 50%病例 很少 抗胆碱能药物 大剂量可能有效 无效，或更恶化 预后 差 早期病例较好,TDt与TDk的差别,

6、.,黛力新所含抗精神病药的剂量并不大，但如长期服用，有可能引起TDt或TDk，就是这个道理。Fritze曾以长期服用小剂量三氟噻吨（即黛力新所含量）者106例与37例不服药者作对照，发现前者有6.7%出现TD，而后者为0%,TDt的发病，与所用抗精神病药的剂量大小无明显关系，而与用药时间的长短显著有关。,.,美国FDA没有批准黛力新在美上市。以前，我国精神科医生一般也都遵循这个原则：严格掌握适应证，不随便乱用抗精神病药，不将小剂量抗精神病药当作解焦虑药或安眠药 来应用。然而，近年来黛力新在我国内外科的广泛应用，打破了这个原则，产生了不良影响，已经出现了好几例TD。,.,情感障碍治疗中的抗精神病

7、药,在研究中证明了利培酮辅助性利培酮在情感性疾病方面的短期益处后，在美国和其他地方，第二代抗精神病药（SGAs）已被越来越多地用于短期和长期使用。此后，FDA对不断扩大的各种情绪相关适应症的批准，不仅作为其他药物的辅助，而且最近也作为一线单药治疗。FDA批准的SGA处方已延伸到儿童和青少年（10-17岁的儿童）。SGAs正在获得FDA批准作为长期维护治疗。他们越来越多地为焦虑和睡眠，老年人和小孩 尽管某些少数族裔，妇女，幼儿和老年人以及情感疾病患者可能遭受相对较大的发展风险迟发性综合征和神经毒性。目前的SGA批准试验太短，无法实际监测逐渐发展的神经毒性,.,已经确定了TD的多重危险因素，包括老

8、年，女性，非裔美国人和情感障碍。 在情感障碍患者中使用了更多的SGA，并且在更长的时间内使用了SGAs以帮助保持缓解和情感稳定性。 值得注意的是，老年人一直被认为是TD最强的风险因素。,.,由Correll和Shenk综述了包括2004年到2008年的12个研究的30129例患者。这项研究表明， TD发病率之间的差异在（典型）抗精神病药物（FGA）和非典型抗精神病药（SGA）没有证明像以前想象的那么显著，分别为5.5%和3.9%。 De Leon在2007年一项自然状态下的研究，超过500名患者，服用SGA和FGA少于5年的患者之间在TD患病率无显著差异。2010年进行了一项前瞻性队列研究，其

9、中352例患者参加了。FGA和SGA有TD相似的发病率。,目前仍存在着对非典型抗精神病药发生迟发性运动障碍风险的低估,.,早期的研究表明SGA的TD的发病率和患病率显著降低的原因，可以用研究使用了相对较短的平均持续时间和使用非标准TD的定义可以解释。虽然SGA的使用有略低的发病率和患病率，TS并没有消失，仍然是一个问题。,.,SGAs是用于治疗各种精神病症的强大的药理学工具。使用不仅限于精神病，而且还可能延伸到躁狂症，抑郁症，焦虑甚至自闭症谱系障碍。为了治疗这些病症，大多数的SGA每天给药，并且长期使用。迄今为止的证据表明，与FGAs相比，TD的风险可能会较低，但TD仍然会发生与上述情况一样。

10、仅需暴露于抗精神病药的患者进行前瞻性大规模研究，以确认SGA引起的TD的真实风险和发生率。需要警惕的监察。,.,.,.,在一些患者中，不自主运动可能会出现停用抗精神病药后，或改变或减少剂量后，在这种情况下，这种情况称为抗精神病药停药出现的运动障碍。因为停药突发运动障碍通常是有时间限制的，不超过4-8周，运动障碍持续超过这个窗口期也就被认为是迟发性运动障碍。,（3）近年的研究提示需要从TD中识别出抗精神病药停药出现的运动障碍,.,药物引起的迟发性运动障碍，直到最近还被认为只有抗精神病药特别是经典抗精神病药引起TD。然而现在已知，多种其它药物都证实可能引起，其中也包括曾被认为不引起TD的非典型抗精

11、神病药氯氮平，另外还有抗抑郁药、钙离子通道阻滞剂、止吐药、抗癫痫药、抗帕金森药，抗胆碱能药物、心境稳定剂和其他许多药物。,（4）药物都证实可能引起TD,.,（5）TD的多巴胺受体超敏性的理论。,但是它不能完全解释的临床结果。,.,多种神经生化假说已经提出。这些理论包括：,（a）多巴胺和胆碱能系统之间平衡紊乱；,.,（b）去甲肾上腺素功能障碍,.,（c）黑质纹状体-氨基丁酸（GABA）能神经元功能障碍,.,（d）兴奋性毒性,.,（e）氧化应激和结构异常,精神病药物导致的氧化应激和自由基的诱导合成的结构异常可能是TD发病的关键因素。,.,（f）脑源性神经营养因子在神经系统对精神分裂症患者的TD似乎

12、发挥保护作用,.,（g）有TD的遗传易感性的确凿证据。现有研究表明GSK-3基因多态性可能在TD的发生中挥作用,.,(7) 目前仍没有批准的TD的医学治疗方案，其治疗指南也是有限的。中止用药是治疗TD的方法的一个重要措施，然而对慢性疾病如精神分裂症是不可能的。多种干预措施不断被尝试使用，如：多种药物、手术、经颅磁刺激，但目前仍缺乏有效安全的方法。,.,美国神经病学学会（AAN）,到目前为止，还没有明确或明确的对TD的处理。在抗精神病药治疗开始前应获取知情同意，TD的早期发现和合理停用FGA或SGA，同时等待D2受体正常化和恢复黑质纹状体多巴胺途径功能是标准的治疗。 可以尝试一些对症治疗作为次要

13、选择。特别地，氯硝西泮和银杏叶提取物可能应该最初尝试（B级建议），其次是金刚烷胺和丁苯那腈（C级推荐）。银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者的银杏叶提取物（EGb-761）随机对照试验（RCT）显示，TD症状明显改善（51.3，未处理组5.1）。 重要的是，临床医生可以考虑将难治性病例转交给运动障碍专科医生。,.,维生素E是一种抗氧化剂，被认为是抵消慢性抗精神病药物使用产生的自由基。小规模试验报道维生素E 抗TD益处。然而，2001年，涉及256名患者的系统评估报告说没有使用维生素E的临床益处。,.,银杏叶数据有限，但157名中国精神分裂症患者的银杏叶提取物（EGb-761）近期随机对

14、照试验（RCT）显示，TD症状明显改善（51.3，未处理组5.1）。由于上述发现，AAN建议EGb-761的试验可能有助于治疗TD（B类推荐）,.,以前的研究也研究了非竞争性NMDA受体阻断剂金刚烷胺，因为NMDA受体介导的兴奋性毒性是TD提出的病理机制之一。金刚烷胺已建议从底丘脑核抑制兴奋性谷氨酸能信号传导到内部苍白球，如在多个受控和非受控的研究证明这可以解释其抗运动障碍性质。在一项RCT中，金刚烷胺在与神经安定药联合使用的头7周内减少了TD 。金刚烷胺与精神安定药物一起被AAN推荐用于TD的短期治疗,.,各种GABA激动剂 - 巴氯芬，-乙烯基-GABA，-炔基-GABA，麝香草酚，四氢异

15、恶唑并吡啶醇（THIP）和丙戊酸钠已经显示出很少的临床益处。苯二氮卓类药物，如氯硝西泮，由于其GABA激动剂的特性也已被尝试。在涉及19例患者的RCT中，氯硝西泮显示出运动障碍和肌张力障碍的显着减少。然而，其抗运动作用在5-8个月的连续治疗后消失。根据这项研究，氯硝西泮推荐由AAN短期（约3个月）治疗TD（B级推荐）。最后，还出版了与非苯二氮卓GABA受体激动剂唑吡达的TD改善的病例报告71。然而，由于数据有限和成瘾的可能性，因此在临床医生的判断下，应谨慎使用苯二氮卓类药物，因为患有TD的患者通常存在并发症成瘾和精神运动障碍问题。,.,胆碱能药物包括胆碱，卵磷脂，毒扁豆碱，他克林，利凡斯的明，

16、脱甲霜灵，甲氯芬酸和加兰他敏已经尝试成功。特别是加兰他敏与帕金森综合征增加有关。多奈哌齐是在初步公开标记的试验一些临床疗效对TD的报告仅胆碱能药剂。使用抗胆碱能药物的证据，如苯妥英，双倍哌啶，氯普立塞和三己烯基不仅有限，而且与TD的加重有关。,.,多巴胺激动剂（如溴隐亭）和多巴胺击穿抑制剂（例如司来吉兰）显示出具有小临床益处。在多巴胺消耗剂中，丁苯那嗪通过两项RCT研究持续减少TD，一项比较氟哌啶醇用量与四苯并嗪用量（每天100mg，连续14天），另一项是非随机单盲研究和丁苯那嗪是迟发性肌张力障碍特别有效的。丁苯那嗪是由AAN推荐用于治疗TD（C级推荐）。对利血平和-甲基多巴的功效报告也可从小

17、型RCT获得，但这些药物不容易获得，并且与许多不良反应相关，并且通常不被利用。值得注意的是，丁螺环酮5-羟色胺受体激动剂与一项研究中改善的TD有关，并建议通过继发于5HT-1A受体激动作用的多巴胺能作用起作用,.,左乙拉西坦已经显示出在其两个开放标记试验和病例报告。一项RCT报告显着TD改善，12周治疗剂量高达每天3000毫克，但脱落率大于20。总体而言，支持左乙拉西坦用于TD的数据可能不足，而该领域仍然是临床调查的活跃领域。,.,支链氨基酸（BCAAs）在成年男性和少数儿童和青少年中改善了RCT中的TD。TDA与BCAAs的改善与大脑中多巴胺前体苯丙氨酸的降低有关。这个观察是用来表明，支链氨

18、基酸可以与单胺神经递质合成的干扰，从而降低了可驱动TD发病儿茶酚胺和吲哚胺的水平,.,肉毒杆菌毒素注射的使用主要局限于TD的局部形式，特别是与肌张力障碍特征如眼睑痉挛。然而，支持使用肉毒杆菌毒素的证据目前仅限于开放追溯病例和病例报告,.,外科手术仍然是TD药物治疗难治性的选择。深部脑刺激的苍白球内膜和病变手术如苍白球切开术已经与各种水平的临床TD改善相关。AAN认为这些数据不足以支持或反驳这些手术方式。然而，一般来说，手术治疗保留用于严重的TD治疗难治性病例,.,我国有专家推荐的迟发性运动障碍治疗的五步法,第一步 逐渐换成除氯氮平以外的非典型抗精神病药,并中断抗胆碱药,迟发性运动障碍(TD)改善则维持这种非典型抗精神病药,无效则进入第2步。,.,1.1停药,在停用典型抗精神病药后,部分TD消失,部分 立即恶化,50%以上停药1年内精神分裂症复燃。故仅停用典型抗精神病药不是治疗TD的好方法。,.,1.2换成非典型抗精神病药,因为氯氮平治疗需