维生素B12缺乏与神经系统疾病

1、,维生素B12缺乏与神经系统疾病,Dr George Hoyt Whipple,研究贫血症及肝脏的病理。 1925在美国生理学杂志上发表论文:用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生. 1929年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文:对45位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。,1934年获诺贝尔医学奖 George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple,(18781976),罗伯特伯恩斯伍德沃德,諾貝爾化學獎1965年,美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。 在合成具有

2、复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。 合成维生素B12时，共做了近千个实验，历时11年。 1953年当选为美国科学院院士。,(1917.4.101979.7.8 ),1965年获诺贝尔化学奖,目 录,维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12,VitB12是唯一含金属元素的维生素 因含钴而成红色 人体自身不能合成，完全依赖食物 肉、蛋、鱼、肝中含量丰富 不存在于植物中（紫菜、海藻例外）,维生素B12,代 谢,胃酸：解离、释放 壁细胞分泌R蛋白 小肠上段内

3、因子 回肠上皮细胞受体； 转钴胺蛋白 （TC I, II and III） 组织细胞受体内吞 线粒体转化活性形式,代 谢,VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人2-5ug/d 正常食物摄入5-15ug/d 体内储存 80%位于肝，总量约2-5mg。 可以进入脑脊液 主要由尿排出，部分从胆汁排出,生理作用,细胞内生理作用： 胞浆： MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoA Su-CoA,生理作用,甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 - 巨细胞贫血 髓鞘磷脂- 脱髓鞘 神经递质- 痴呆、精神症状 特点： 可以通过补充叶酸纠正 客观指标

4、： 血浆同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高,生理作用,腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环- 毒性作用 奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成- 脱髓鞘 特点： 不能通过补充叶酸纠正 客观指标： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高,目录,维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12缺乏,血清B12水平15mol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L （80

5、-560）；两者敏感性高，后者特异性强,维生素B12缺乏传统观点,很少见 主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性 易于诊断,维生素B12缺乏的现状,Framingham社区老人 12% a 英国Banbury社区老人 13% b 荷兰住院老年病人 30%40% c 以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e 南亚人 22%,Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr

6、, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 2000,57:41. Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 20

7、03,123:696. Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124. Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians

8、at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.,维生素B12缺乏的患病率,不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率,不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml),目录,维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12缺乏的原因,危险人群,自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退 糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者 胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病 胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻

9、醉、麻醉/手术不良反应者 女性妊娠合并症及胎盘异常大者 眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者 进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia） 素食者 应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂,目录,维生素B12概述 维生素B12缺乏 定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗,用于诊断维生素B12缺乏的检测指标,维生素B12缺乏不同阶段的检测,维生素B12缺乏患者的血液学检查,维生素B12缺乏患者的电生理检查,目录,维生素B12概述 维生素B12缺乏

10、定义、传统观点、现状、流调结果 维生素B12缺乏的原因 维生素B12状态的检测 维生素B12缺乏的临床表现 维生素B12缺乏的诊断治疗,VitB12缺乏的临床表现,早期无症状 临床症状表现繁杂，轻重不一 “经典”症状巨幼红细胞贫血，40缺乏 神经精神症状 消化系统：Hunter舌炎、黄疸等 生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染 其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等,B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）,Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients.

11、 CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.,B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）,系统 表现 注解,循环 动脉粥样硬化、冠心病,1. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-413 2. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075 3. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500,Hcy是动脉粥样硬化的预测因子1,消化,Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高,典型,消化不良、腹泻、腹痛、恶心、

12、呕吐、食欲不振,在研究中,生殖系统,阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产,在研究中,合并慢性疾病状况,脊髓亚急性联合变性（ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）,维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。 临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等,SCD病因和病理,病因： 维生素B12缺乏及吸收不良 血液中运钴胺蛋白缺乏或异常 抗内因子及抗胃壁细胞抗体 病理特点： 维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。 以脊髓病变

13、最为典型，多见于脊髓颈胸段,SCD影像学特点,脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T2 异常信号。 MRI 阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。 增强扫描病灶一般无强化。 普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。,SCD临床特点,多在中年发病，亚急性或慢性起病。 临床症状为多样性。 神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。 血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。,SCD临床特点,Healton等回顾分析143 例维生素B12缺乏患者 症状：105 例（74%

14、）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。 体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8. 1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。 神经检查正常而主诉感觉异常的占14%。,Medicine，1991，70：229-244.,我国SCD不同于国外临床特点： 发病年龄偏低，多在60 岁以前发病。 男性发病明显多于女性。 伴发恶性贫血的比例低于国外报道。 电生理检查结果特异性不高。,男，62岁. 有萎缩性胃炎。 恶性贫血MCV103，严重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)， B12

15、治疗后临床及MRI好转。,Neurology 2004;63;592,病 例 1,病 例 2,女性，33岁。既往体健。 双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。 体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。 化验检查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清维生素B12 30pg/ ml (200-700 pg /毫升),叶酸正常。 MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。 诱发电位无异常。 骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。,European Journal of Internal Medicine 19 (200

16、8) 143145,Learning points,SCD may reveal cobalamin deficiency. Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities. MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to cobalamin deficiency.,European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143

17、145,病 例 3,女性 73岁。 主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急10年 10年前开始出现每行走100m后双下肢无力，休息30min缓解。当时核磁示腰椎管狭窄L5椎间盘突出。VB12正常.病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓MRI 未见异常。 此次来诊：痉挛性下肢轻瘫 ，末梢本体感觉消失 VB12:250 ng/l 血红蛋白87g/l 平均红细胞体积98 ,叶酸正常。 血清 MMA:722 nmol/l (73271) 。 检测TC-II 202 ng/l (402930）. 给予VB12 1mg im qod 共3个月， 治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重

18、。 复查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 515)。提示组织利用VB12功能改善。,Pract Neurol 2009; 9: 3741,PRACTICE POINTS,A normal serum vitamin B12 level does not accurately reflect the underlying tissue availability of cobalamin and may be falsely reassuring. In the presence of a clinical picture suggestive of SC

19、D of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 deficiency.,对B12缺乏所致神经疾病的新认识,阿尔茨海默病： B12和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆等有关。 直立性低血压：B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。 抑郁症及心境障碍：流行病学研究表明，维生素B12缺乏与抑郁症有关。 B12与痴呆、记忆、认知、抑郁、tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化

20、及免疫等方面的深入研究！,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,Of 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair quality. Studies did not reveal an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitamin dietar

21、y intake associated ith cognitive function. Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive function. Although the majority of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limited beca

22、use of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshold levels for categorizing low B-vitamin status.,J. Nutr. 137: 17891794, 2007.,There is currently no evidence to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine

23、 treatment of Alzheimers disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B),J Psychopharmacol 2006 20: 732,B12缺乏/HHcy,B12缺乏致病机制-高Hcy血症,神经疾病,1.王岚,蒋雨平. 中国临床神经科学,2000,8(2):139-141 2.刘军等,中华神经医学杂志,2009,8(7):670-673 3. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-178 4. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295,甲钴胺缺