2型糖尿病发病机制和药物选择

1、2型糖尿病的发病机理和药物选择,清华大学第一附属医院高血压糖尿病研究所 芦海,清华大学第一附属医院高血压糖尿病研究所 芦海,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,损害终末器官 急性、慢性并发症,2型糖尿病,胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷,餐后高血糖毒性作用,糖耐量低减（IGT）,胰岛素抵抗和分泌缺陷,2型糖尿病的发病机理,糖耐量正常（NGT）,加重,直接,环境 摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖,遗传,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,I

2、GT,微血管并发症,大血管并发症, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,2型糖尿病的自然进程,Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse

3、 JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,肠促胰岛素作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon from alpha cells (GLP-1)Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of f

4、ood,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted

5、 from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,2型糖尿病：肠促胰岛素分泌减少,Glucagon from alpha cells (GLP

6、-1)Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,Adapted fr

7、om Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血浆胰岛素,正常对照,omol/l,Fmol/l,2型糖尿病,血浆胰高糖素,T2DM患者存在胰岛素分泌缺乏与餐后 胰高糖素异常升高,GLP-1对胰腺细胞的生理作用,Gastroenterology 2007;132:21312157,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-

8、594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌不依赖血糖水平,胰岛细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1 R,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰岛

9、细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1 R,血糖水平升高达7-8mmol/L时，触发 -细胞内的一系列代谢反应，最终使囊泡内储存的胰岛素分泌入血（GSIS）。 GLP-1 与-细胞膜上的受体结合后，刺激 cAMP 产生, 然后通过下游信号通路增强GSIS。 GLP-1增强GSIS需要足够的葡萄糖浓度

10、。,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+通道,GLP-1受体,胰岛素颗粒,当血糖水平低于4.3mmol/L时，激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放不会进一步降低血糖水平,胰岛细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted from Bruba

11、ker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,DPP-4抑制剂作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon from alpha cells (GLP-

12、1)Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,insulin and glucagon reduce hepatic glucose output,Inactive incretins,Improved Physiologic Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,DPP4抑制剂佳维乐可

13、有效满足T2D患者个体化的治疗选择,Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012 Apr 19. Epub ahead of print,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,2型糖尿病致病机理,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天

14、因素,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在b细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et.

15、al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌,“第1相胰岛素分泌” 或快速(急性)胰岛素反应 (AIR),受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克 连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰

16、岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平 IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果 餐后血糖

17、定义及状态,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆胰岛素应答减低,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,300306090120,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值， 此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致),Polonsky KS et.

18、al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率 pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,2型糖尿病胰岛素分泌的搏动,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,胰 腺 胰 岛 素 分 泌,pmol/min,时间,2型糖尿病胰岛素原的分泌,Polonsky KS et.

19、 al N. Engl. J. Med. 1988,非糖尿病者 2型糖尿病患者,pmol/L,胰 岛 素 原,150,100,50,0,60,120,240,0,180,时间（分钟）,800,400,0,60,120,240,0,180,胰 岛 素,pmol/L,时间（分钟）,B 细胞功能减退趋势,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995,1086420246,12,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 餐后胰岛

20、素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (Ju

21、ly), 2000: pp 896-905,- 细胞膜上的胰岛素等待释放,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖,改善胰岛素早期分泌的措施,外源性胰岛素替代 正规胰岛素 快速胰岛素类似物 Lyspro、Aspart insulin 快速促胰岛素分泌剂 那格列奈 (唐力) 瑞格列奈 (诺和龙),小结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关 第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性） 第一相胰

22、岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高,第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段,内容,一：2型糖尿病发病机制 二：2型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择 三：2型糖尿病B细胞功能缺陷及药物选择 四：2型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择 五：联合治疗,胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR) 定义,IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态 IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害,对胰岛素抵抗的反应:胰腺的 -细胞,对胰岛素抵抗的反应:胰腺的 -细胞,遗传性的与获得性的影响,胰岛素抵抗发生机理,一细胞水平的缺陷 肝细胞的缺陷 肌细胞的缺

23、陷 脂肪细胞的缺陷,二受体与分子水平的缺陷,细胞分泌正常结构及正常量的胰岛素 所分泌的胰岛素运转至胰岛素的靶细胞 胰岛素与靶器官膜上的特异受体相结合 胰岛素与受体结合后胰岛素的信号一步步向细胞内转导，激活一系列细胞内的级联过程和网络途径。,P85,PI-3K,细胞浆膜,GLUT- 4,胰岛素受体,蛋白合成,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,IRS-1,胰岛素信号传导系统与胰岛素抵抗,GLUT-4=葡萄糖转运因子-4 P85=胰岛素结合亚单位,胰岛素 +,酪氨酸磷酸化,（一）受体前缺陷,胰岛素抗体形成 胰岛素分子结构异常 胰岛素降解加速 胰岛素的拮抗激素的作用,（二）受体缺陷,受体数目及亲和力降低

24、 受体基因突变：,（三）受体后缺陷,胰岛素受体家族异常 葡萄糖载体蛋白异常 细胞内葡萄糖磷酸化障碍 线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少 己糖胺/葡糖胺代谢途径活性增高 游离脂肪酸增多 脂肪细胞因子的作用,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL升高 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征 高尿酸血症 高瘦素血症 微量白蛋白尿,“经典的”描述 “扩充后”的描述,代谢综合征WHO1999年工作定义,至少1项 + 至少2项 代谢综合征 2型糖尿病 肥胖 I GT 高血压 胰岛素

25、抵抗 TG升高和/或HDL降低 微量白蛋白尿 高尿酸血症 高凝状态 诊断时并非必要 高瘦素血症 但可以是综合征的一部分,胰岛素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等）中PAI-1的血浆水平较高,纤溶系统的途径,组织纤溶酶原 激活物（t-PA）,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白原 降解产物,血栓降解,胰岛素抵抗者PA1-1升高 在纤溶系统中的作用途径,组织纤溶酶原激活物(t-PA),1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1 ）,纤溶酶原,纤溶酶活性, 血栓形成,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗的处理,减轻体重，尤其是腹型肥胖的病人 必要时可服用增强胰岛素敏感性的药物,生活方式对体重的影响,肥胖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 体重增加 脂肪 剩余热量 各种疾病 热量摄入 活动,增强胰岛素敏感性的药物,双胍类