痛风的药物治疗(精)

1、痛风的药物治疗,临床药学室 黄羽 2018-10-18,随着居民生活水平的不断提高和生活方式的变化, 痛风的发病率逐年升高。除此之外，痛风的发生还与遗传和环境因素密切相关 ,了解痛风,主要内容,痛风的定义 高尿酸血症和痛风的区别 痛风病程分期 痛风的药物治疗 痛风的治疗药物,痛风的定义,痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节 病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少的高尿酸血症直 接相关，属代谢性风湿病范畴。,高尿酸血症与痛风区别,高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平（ 37）。 男性超过420mol/L(7.0mg/dl) 女性超过360mol/L(6.

2、0mg/dl) 上述浓度为尿酸在血液的饱和浓度，超过时尿酸盐即可沉积在组织中，可造成痛风组织学改变。 无症状高尿酸血症痛风病 痛风发病的先决条件是有高尿酸血症 高尿酸血症为生化类型；痛风为临床疾病 约有10%25%的高尿酸血症者最终发展为痛风!,急性关节炎期,无症状高尿酸 血症期,痛风石与慢性关节炎期,肾脏病变,无症状高尿酸血症，抽血化验可发现血尿酸浓度增高，但未出现关节炎、高尿酸石或肾结石等临床症状。,午夜或清晨突然起病，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛及功能障碍等。 单侧拇趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。 可伴有发热、头痛、白细胞升高等症状。,长期尿酸盐结晶在关节

3、附近的肌腱、腱鞘及皮肤结缔组织中过多沉积，导致单核细胞、上皮细胞及巨噬细胞浸润形成黄白色大小不一的异物结节即“痛风石”。 常见于耳廓、跖趾、指间、和掌指关节，多为关节远端，多关节受累。,尿酸盐肾病：表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期为肾功能不全等。 尿酸性尿路结石：尿酸结石呈泥沙样，较小者可随尿排出，常无症状；较大者可有肾绞痛、血尿、尿路感染、肾盂肾炎、肾盂积水。,痛风病程分期,痛风的药物治疗,病理生理 嘌呤代谢终产物（尿酸）生成或摄入过多、排泄减少高尿酸血症尿酸盐（MUS）晶体沉积激活树突/巨噬细胞等固有免疫系统IL-1等炎症因子关节炎症,痛

4、风的药物治疗,HUA分型 尿酸排泄不良型:尿酸排泄0.51 mg kg-1h-1,尿酸清除率6.2ml/min 混合型:尿酸排泄0.51mgkg-1h-1,尿酸清除率6.2ml/min,痛风的药物治疗,痛风急性期的治疗 缓解疼痛和炎症：NSAIDs、秋水仙碱、糖皮质激素关节腔内注射/口服 急性期禁用别嘌呤醇等降尿酸药物，否则症状加重、时间延长 NSAIDs：足量25天2周左右逐渐停药（症状消失至少2天）；在开始降尿酸治疗后，继续服用小剂量可预防发作，建议618个月,痛风的药物治疗,痛风急性期的治疗 秋水仙碱：症状发作内24小时用药有效；推荐小剂量服用，0.5mg tid po，可减少胃肠道副作

5、用，并保证抗炎效果；禁用于肝功能不全、胆道梗阻、腹泻难以耐受者；0.5mg bid po长期使用，用于预防再次发作，必须与降尿酸药物同时使用 糖皮质激素：用于严重急性发作或无法耐受NSAIDs；泼尼松40mg qd po 13天之后减量，2周以后停药；此类药不能用于预防,痛风的药物治疗,痛风慢性期的治疗 生活方式的改变（低嘌呤饮食、避免饮酒），避免使用升高尿酸药物（噻嗪类利尿药、袢利尿剂）；控制危险因素（高血压、肥胖） 降尿酸药物可预防反复发作、降低骨质破坏/尿酸性肾病等风险，但多在第2次痛风发作后再开始使用 无症状高尿酸血症的治疗时机：有危险因素者UA8mg/dl开始降尿酸治疗；无危险因素者

6、UA9mg/dl建议治疗；痛风患者UA6mg/dl为（1mg/dl=59.5mol/l）,痛风的药物治疗,痛风慢性期的治疗 急性发作后24周，且同时使用预防药物前提下，开始降尿酸治疗 别嘌呤醇：用于尿酸产生过多的病人100300mg po qd，肾功不全减量 苯溴马隆：用于尿酸排泄低的病人；50100mg qd po非布司他：经肝代谢，用于无法耐受别嘌呤醇或肾功不全的患者,痛风的治疗药物,抗痛风药的分类,抑制炎症反应药,1. 秋水仙碱,作用特点：是治疗急性痛风性关节炎的特效药物，多数患者用药1824h后疼痛有所缓解。 作用机制可能是： (1)抑制局部组织的中性粒细胞、单核细胞释放LTB4、IL

7、-1等炎症因子 (2)抑制炎症细胞的变形和趋化（抑制微管），缓解炎症反应 用法用量：口服给药0.5mg/h或1mg/h，直至出现下列3个停药指标之一 (1)疼痛、炎症明显缓解； (2)出现恶心、呕吐、腹泻等； (3)24小时总量达6mg。 注意事项：主要是严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。,抑制炎症反应药,2.非甾体抗炎药（NSAIDs）,作用特点：各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状。 作用机制： 抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶活性，进而抑制前列腺素的合成 而达到消炎镇痛的作用。 用法用量： 双氯芬酸： 50mg，每天2次,751

8、50mg/d。 布洛芬： 0.3g，每日2次。 美洛昔康： 7.515mg/d，分12次服用。 塞来昔布（选择性COX-2抑制剂) ： 200mg，每天12次。 依托考昔（选择性COX-2抑制剂) ： 120mg，每天1次。,抑制炎症反应药,注意事项： 疗程要短，用量不宜过大，从小剂量开始使用； 注意服法，口服药可在饭后服用，以减少对胃肠道刺激； 有过敏反应、活动性消化性溃疡或胃出血、严重肝肾功能不全、哮喘、血管神经性水肿者以及孕妇、哺乳期妇女、炎症性肠病和严重性心力衰竭患者禁用。,2. 非甾体抗炎药（NSAIDs）,抑制炎症反应药,3. 糖皮质激素,作用特点：上述药常规治疗无效或因严重不良反

9、应不能使用秋水仙碱和NSAIDs时，可考虑使用糖皮质激素短程治疗。该类药的特点是起效快、缓解率高，但容易出现症状的“反跳”现象，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。 用法用量： 泼尼松口服0.51mg/(kgd），37天后迅速减量或停用，疗程不超过2周。 ACTH 25U静脉滴注或4080U肌内注射，可同时口服秋水仙碱12mg/d，防止停药后“反跳”现象。,抑制尿酸合成的药物,1. 别嘌呤醇,适应证： 慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他非甾体抗炎药，尤其是在治疗开始的几个月内： 用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病： 用于反复发作性尿酸结石患者

10、： 用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。 用法用量： 小剂量起始，逐渐加量。初始剂量每次 50mg，每日 23 次。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌呤醇相关的超敏反应。23 周后增至每日 200400mg，分 23 次服用；严重痛风者每日可用至 600mg。维持量成人每次 100200mg，每日 23 次。,抑制尿酸合成的药物,1. 别嘌呤醇,用法用量： 肾功能下降时，如 Ccr60mlmin，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为 50100mgd，Ccr15 mlmin 禁用。 注意事项：别嘌呤醇的严重不良反应与所用剂量相关，当

11、使用最小有效剂量能够使血尿酸达标时，尽量不增加剂量。 不良反应：对别嘌呤醇过敏、严重肝、肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。密切监测别嘌呤醇的超敏反应，主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。,与HLA-B*5801 密切相关,抑制尿酸合成的药物,2. 非布司他,适应证： 适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗；不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。 用法用量： 非布司他片的口服推荐剂量为 40mg 或 80mg，每日 1 次。推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于 6mgdl（约360molL），建议剂量增至 80mg，每日1次。 给药时，无需考虑食物

12、和抗酸剂的影响。 轻、中度肾功能不全（Ccr 3089mlmin）的患者无需调整剂量。,抑制尿酸合成的药物,2. 非布司他,注意事项：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加，这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。 不良反应：常见药物不良反应（1100，110）主要有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹。 禁忌证：本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。,增加尿酸排泄的药物,抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度。可缓解

13、或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于90以上的 HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛。代表药物为苯溴马隆和丙磺舒。 在使用这类药物时要注意多饮水和使用碱化尿液的药物。此外，在使用此类药物之前要测定尿尿酸的排出量，如果患者的 24h 尿尿酸的排出量已经增加（3.54mmol）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。,增加尿酸排泄的药物,1. 丙磺舒,适应证： 适用于高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风石患者。 用法用量： 成人 1 次 0，25g，每日 2 次，1 周后可增至 1 次 0.5g，每日 2 次。根据临床

14、表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。 注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每天 2500ml 左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿 pH 值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。,增加尿酸排泄的药物,1. 丙磺舒,不良反应：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。 禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者因可引起急性肾病，均不宜使用本品。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃

15、疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。,增加尿酸排泄的药物,2. 苯溴马隆,适应证： 原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于 Ccr20mlmin 的肾功能不全患者。对于 Ccr60mlmin 的成人无需减量，每日 50100mg。通常情况下服用苯溴马隆 68d 血尿酸明显下降，降血尿酸强度及达标率强于别嘌呤醇 m，坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。长期治疗 1 年以上（平均 13.5 个月）可以有效溶解痛风石 。该药与降压、降

16、糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。 用法用量： 成人开始剂量为每次口服 50mg，每日 1 次，早餐后服用。用药 13 周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及 14 岁以上患者每日 50100g。 不良反应：可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为 1/17 000。,增加尿酸排泄的药物,2. 苯溴马隆,注意事项：治疗期问需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于 15002000ml)，以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前 2 周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的 pH 控制在 6.26.9 之间。定期测量尿

17、液的酸碱度。 不良反应：可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为 117 000。 禁忌证： 对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者 (肾小球滤过率低于 20mlmin) 及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,增加尿酸排泄的药物,3. 尿酸酶 (Uricase ),适应证： 尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者。 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG，uricase），静脉

18、注射使用。二者均有快速、强力降低 SUA 的疗效。主要用于重度 HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。 培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,增加尿酸排泄的药物,4. 奥昔嘌醇(Oxipurinol),本品是别嘌醇氧化的活性代谢产物，其药物作用和疗效与别嘌醇相似，但不良反应相对较少。适用于部分对别嘌醇过敏的患者，然而二者之间仍存在30左右的交叉反应。,5. 非布索坦(Febuxostat),这是一种分子结构与别嘌醇完全不同的非嘌呤类降尿酸药物，特异性抑制氧化型及还原型XO，疗效优于别嘌醇。适用于别嘌醇过敏的患者。此外由于本品同时在肝脏代谢和肾脏清除，不完全依赖肾脏排泄，因此可用于轻中度肾功能不全者。不良反应主要有肝功能异常，其他有腹泻、头痛、肌肉骨骼系统症状等，大多为一过性轻中度反应。,其它,痛风常伴发代谢综合征中的一种或数种，这些疾病的存在也增加痛风发生的危险。因此在痛风治疗的同时，应积极治疗相关的伴发疾病。在治疗这些疾病的药物中有些通过增加