医学免疫学：第5章补体系统

1、第五章 补体系统,补体概述 补体激活途径 补体系统的调节 补体的生物学意义,内 容,第一节 补体的概述,（一）概念 （二）补体系统的组成 （三）补体的命名 （四）补体的生物合成和理化性质,补体（Complement，C）,正常人或动物体液中存在的一组与免疫有关，并具有酶活性的球蛋白。,补体的发现过程 霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集，不溶解 (56 30) 细菌溶解 霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集、溶解,非免疫血清,1898 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解 霍乱弧菌，加热阻止其活性； 加入新鲜非 免疫血清可恢复其活性。 将其命名为补体（Complement）,补体系统的组成,补体的固有成分 补

2、体的调节蛋白 补体的受体（CR）,补体的固有成分：,补体成分：C1C9， 其中C1由C1q，C1r，C1s 三个亚单位组成 MBL： 甘露聚糖结合凝结素 MASP： MBL相关的丝氨酸蛋白酶 B因子：C3激活剂前体 D因子：C3激活剂前体转化酶原 P因子：备解素,分别参与补体的各条途径的活化,补体调节蛋白,以可溶性或膜结合形式存在，调节补体活化强度和范围 可溶性 C1INH:C1抑制物 I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大而迅速的灭活作用 H因子：C3b灭活因子促进因子 C4bp，C8bp 膜表面 衰变加速因子：Decay acceleration factor, DAF,CD55 膜辅助

3、蛋白：membrane cofactor protein, MCP, CD46,补体受体（CR）,介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应 目前已发现: CR1、CR2、CR3、CR4、CR5 C3aR、C4aR，C5aR C1qR C3eR H因子受体（HR）,CR2 C3d，C3dg，EBV 激活B细胞 介导EBV感染 处理免疫复合物 CR3 iC3b 参与黏附、 趋化，调理作用,受体 配体 生物学功能,以发现先后命名：C1C9； B因子 补体蛋白活化后具酶的活性：,补体的命名,裂解,C3c、C3d、C3dg,4.补体的生物合成和理化性质,理化性质（补充） - 对热不稳定，60 30分钟灭活

4、-具酶活性（除外C1q），但均以无活性的形式 存在体液中 - C1q带有与抗体结合的位点 - 含量相对稳定，约占血清总球蛋白的10% C3含量最高，病理状态时可升高或降低。,合成：主要由肝脏合成。,补体系统的激活,（一）特点 （二）激活途径: 经典途径 旁路途径 MBL途径 （三）三条激活途径的比较,特 点：,补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示， 灭活的成分则用： i表示， i C3b 表示。 激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生 两片段, 分别以b，a来表示。 裂解 C3 C3b + C3a,激活可在液相或固相上进行，其片段复合物并非固定

5、 在细胞膜上的某一点，而是向前滚动，越移越大，类似滚雪球。 系统中调控因子起控制激活作用，使之维持在适当水平。,经典途径,激活物：抗原-抗体复合物（IgM，2IgG） 参与补体成分: C1C9均参与 激活过程分: 识别阶段，活化阶段，膜攻击阶段,识别阶段,Ag + Ab（IgG/IgM， 2IgG CH2，IgM CH3） C1q 与补体结合位点结合，构形改变 C1r裂解 C1s裂解 C1酯酶,C1分子的结构与功能 C1由 一个C1q、两个C1r 和两个C1s分子的共同组成。一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。,活化

6、阶段,C1s Mg+ （1） Mg+（2） C4 C2 C4a C4b + C2a C2b C4b2a （C3转化酶）,膜攻击阶段,C4b2b C3 C3a C3b C4b2a3b C5 （C5转化酶） C5a C5b +C6+C7 （吸附于细胞膜上） C8 + C5b67 C56789 12-15个C9 + C5b678 （膜攻击复合物，MAC）,其中C4a、C3a、C5a 释放入血具生物活性作用。,C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs,膜攻击复合物（MACs） 细胞膜表面的5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复合物。该复合物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构，

7、造成胞膜的穿孔损伤。,MACs 的效应,经典途径 小结： 1、抗原抗体特异结合活化 2、反应顺序为 C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、产生3个酶： C1酶, C3转化酶， C5转化酶,MBL途径,激活物： 含N氨基半乳糖或甘露糖的病原微生物 参与成分： MBL 、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3 ， C5C9,病原微生物感染 甘露糖残基 M，中性粒细胞 细胞因子（TNF，IL-6等） 肝细胞 MBL（与C1q结构相似） MBL相关的丝氨酸蛋白酶 （MASP2） C4 C2,激活,C3,经典途径,旁路途径,（MASP1）,MBL,+,病原体甘 露糖残基,

8、激活MASP,C4,C2,活化的MASP2,C4a + C4b,C2a + C2b,+,C4b2b,膜攻击阶段,急性期蛋白,补体活化的MBL途径,C3,C3a + C3b,B,活化的MASP1,C3bBb,旁路途径,激活物： 细菌及其细胞壁成分等： 脂多糖，多肽，内毒素 凝聚的IgA1，IgG4 参与成分：C3，C5-C9，B，D，P，H，I （无C1、C4、C2）,激活过程：,生理情况下:体液中血浆中存在少量的蛋白水解酶，使C3，B，D，P因子缓慢发生裂解，形成C3转化酶，但很快被相应的抑制物灭活，意义不大。 蛋白水解酶 B因子 D因子 C3 -C3b -C3bB - C3bBb,I 因子,

9、iC3b,I 因子、H因子,灭活,激活过程,激活物存在情况下： C3-C3b B Mg+ 激活物 C3bB D，P C3bBb（C3 转化酶） C3bnBb C5转化酶） C5C9 C56789 细胞膜破裂，损伤,三条激活途径的比较,经典途径 MBL途径 旁路途径 激活物质 抗原-抗体复合物 MBL-病原体 病原体 IgM，2IgG 凝集的IgA1、IgG4 参与成分 C1C9 C2C9 C3，C5C9 B，D，P，I，H C3转化酶 C4b2a C4b2a C3bBb C5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bnBb 作用 参与特异性体液 参与非特异性免疫 参与非特异性免疫 免疫的效

10、应阶段 感染早期发挥作用 感染早期发挥作用,第三节补体系统的调节,控制补体活化的启动； 补体活性片段的自发性衰变； 血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用,第三节补体系统的调节,控制补体活化的启动； 补体活性片段的自发性衰变； 血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用,（一）经典途径的调节 C1抑制物：结合C1r/C1s和MASP，使之失去酶活性 C1抑制物缺陷，导致遗传性血管性水肿 抑制C3转化酶的形成：C4bp、CR1、I因子（裂解C4b）、MCP、DA

11、F,C4bp、CR1及MCP均促进I因子裂解C3b或C4b,C1抑制物 作用,DAF(衰变加速因子)及MCP（膜辅助蛋白）作用,（二）旁路途径的调节,抑制C3转化酶的形成，或促进C3转化酶的解离： I因子(裂解C3b)、 H因子、CR1、 MCP、 对旁路途径的正性调节作用： P因子,抑制MAC的形成： C8bp：同源限制因子（homologous restriction factor,HRF） 抑制MAC组装和膜溶解 CD59：膜反应性溶解抑制物（MIRL） -阻碍C56与C7、C8结合 S蛋白：阻碍C5b67与靶细胞膜结合 群集素： 抑制MAC组装促进解离 分布在正常细胞，免遭补体溶解作用

12、,（三）膜攻击复合物形成的调节,C1INH的作用,C4BP的作用,H因子的作用,DAF因子的作用,同源限制因子的作用,第四节 补体的生物学意义,MAC: 介导细胞毒效应； 活性片段: 介导多种生物学效应。,细胞毒作用：溶解细胞、细菌和病毒： C5C9参与，形成MAC。 2. 调理作用： C3b，C4b，i C3b 3. 免疫粘附作用： C3b，C4b，i C3b 4. 炎症介质作用： C3a，C4a，C5a,（一）补体的生物学功能,1、补体介导的细胞毒作用,细菌相应抗体 细菌溶解（溶菌） 红细胞相应抗体 红细胞溶解（溶血） 病毒,C,C,2.调理作用： 促进吞噬细胞的吞噬作用。 C3b，C4b

13、，iC3b CR1、CR3、CR4 单核细胞 细菌（Ag）+ C3b- C3b R： 巨噬细胞-吞噬 中性粒细胞,3.免疫黏附作用（清除免疫复合物),Ag-Ab + C- C3b -RBC，血小板 （C3b受体） - 较大聚合物-运输至肝脏清除， 易被吞噬细胞吞噬。,免疫黏附作用,4. 炎症介质作用：,过敏毒素样作用： C3a，C5a，C4a肥大细胞，嗜碱性粒细胞受体 释放组胺等毛细血管通透 性 内脏平滑肌收缩 趋化作用： C3a，C5a 吸附具C3a，C5a受体的吞噬细胞 游走 补体激活部位。,（二）补体的病理生理学意义,1、在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫间的桥梁 补体是抗感染的

14、固有免疫机制 旁路途径病原体表面多糖 MBL途径病原体表明甘露糖残基 经典途径抗原抗体复合物,（二）补体的病理生理学意义,2、参与和调节特异性免疫应答 诱导 -网罗Ag（调理作用） - C3dB活化（CR2/CD19/CD81) 免疫细胞增殖、分化 -CD55、CD46、CD59T分化 效应阶段 -细胞毒 免疫记忆 -记忆细胞的维持 (FDC表面CR1/CR2) 处理免疫复合物 -抑制高分子量免疫复合物形成,（二）补体的病理生理学意义,3、与血液中的凝血系统、激肽系统、纤溶系统形成复杂相互调节网络,补体的生物学功能,第五节 补体与疾病的关系,（一）遗传性补体缺陷相关疾病：C1INH缺陷 （二）补体与感染性疾病： 微生物促进补体活化后，微生物表面与C3b、iC3b、C4b等补体片 段结合，通过CR1、CR2而进入细胞