2015新版药典4部 PPT课件.ppt

中国药典2015年版主要增修订内容（四部）,名称为“中国药典2015年版总则”内容包括2010版药典一部、二部、三部的附录（现改名为“通则”）内容和药用辅料品种正文。详情如下:,中国药典2015年版（四部）,口腔贴片应进行溶出度（通则0931）或释放度（通则9031）检查分散片应进行溶出度（通则0931）和分散均匀性检查缓释片应符合缓释制剂的有关要求（通则9013）并进行释放度（通则0931）检查肠溶片除另有规定外，应进行释放度（通则0931）检查除冷冻干燥法制备的口崩片外，口崩片应进行崩解时限检查（通则0921）。对于难溶性药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查（通则0931），对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查（通则0931）除另有规定外，非包衣片应符合片剂脆碎度检查法（通则0932）根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的片剂外，溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求。,0101片剂,除另有规定外，片剂应进行以下相应检查【重量差异】【崩解时限】崩解时限检查法（通则0921）凡规定检查溶出度、释放度的片剂，一般不再进行崩解时限检查【分散均匀性】照崩解时限检查法（通则0921）检查，不锈钢丝网的筛孔内径为710m，水温为1525；取供试品6片，应在3分钟内全部崩解并通过筛网。【微生物限度】照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。,注射剂在生产与贮藏期间应符合下列规定溶液型注射液应澄清；静脉用乳状液型注射液中90%的乳滴粒径应在1m以下，不得有大于5m的乳滴。（丙泊酚项下2015版药典未收入）多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法（通则1121）的规定。,0102注射剂,检查项【装量】注射液第一种检查法与2010版一致也可采用重量除以相对密度计算装量。准确量取供试品，精密称定，求出每1ml供试品的重量；精密称定用干燥注射器及注射针头抽出或缓慢倾除供试品内容物的重量，再除以供试品相对密度，得出相应的装量。【装量差异】注射用无菌粉末凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查,肠溶胶囊应符合迟释制剂（通则9013）的有关要去，并进行释放度（通则0931）检查根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的胶囊剂外，溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求。必要时，内容物包衣的胶囊剂应检查残留溶剂。,0103胶囊剂,检查项【水分】取供试品内容物，照水分测定法（通则0832）测定。除另有规定外，不得过9.0%。【装量差异】凡规定检查含量均匀度的胶囊剂，一般不再进行装量差异的检查。【崩解时限】凡规定检查溶出度或释放度的胶囊剂，一般不再进行崩解时限的检查。,标准曲线法在仪器推荐的浓度范围内，除另有规定外，制备含待测元素不同浓度的对照品溶液至少5份，浓度依次递增。,0406原子吸收分光光度法,增加了超高效液相色谱柱内径（约2mm或更小），粒径（约2m或更小）温度会影响分离效果，品种正文中未指明色谱柱温度时系指室温，应注意室温变化的影响。为改善分离效果可适当提高色谱柱的温度，但不宜超过60。品种正文项下规定的条件除填充剂类型、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径与长度、填充剂粒径、流动相速度、流动相组分比例、柱温、进样量、检测器灵敏度等，均可适当改变，以达到系统适用性试验的要求。调整流动相组分比例时，当小比例组分的百分比例X小于等于33%时，允许改变范围为0.7X1.3X；当X大于33%时，允许改变范围为X-10X+10。,0512高效液相色谱法,系统适用性试验色谱系统的适用性试验通常包括理论板数、分离度、灵敏度、拖尾因子和重复性等五个参数。按各品种正文项下要求对色谱系统进行适用性试验，即用规定的对照品溶液或系统适用性试验溶液在规定的色谱系统进行试验，必要时，可对色谱系统进行适当调整，以符合要求。（1）色谱柱理论板数（n）（2）分离度（R）无论是定性鉴别还是定量分析，均要求待测峰与其他峰、内标峰或特定的杂质对照峰之间有较好的分离度。除另有规定外，待测组分与相邻共存物之间的分离度应大于1.5。,（3）灵敏度（S/N）定量测定时，信噪比应不小于10；定性测定时，信噪比应不小于3.系统适用性试验中可以设置灵敏度测试溶液来评价色谱系统的检测能力。（4）拖尾因子（T）以峰高作定量参数时，除另有规定外，T值应在0.951.05之间。（5）重复性用于评价色谱系统连续进样时响应值得重复性能。采用外标法时，通常取各品种项下的对照品溶液，连续进样5次，除另有规定外，其峰面积测量值得相对标准偏差应不大于2.0%；,测定杂质含量时，按各品种项下规定的杂质限度，将供试品溶液稀释成与杂质限度相当的溶液，作为对照溶液；进样，记录色谱图，必要时，调节纵坐标范围（以噪声水平可接受为限）使对照溶液的主成分色谱峰的峰高约达满量程的10%25%。除另有规定外，一般进样不少于3针，通常含量低于0.5%的杂质，峰面积的相对标准偏差（RSD）应小于10%；含量在0.5%2%的杂质，峰面积的RSD应小于5%；含量大于2%的杂质，峰面积的RSD应小于2%。然后，取供试品溶液和对照溶液适量，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的记录时间，应为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱图上各杂质的峰面积，分别乘以相应的校正因子后与对照溶液主成分的峰面积比较，计算各杂质含量。,0521气相色谱法无修订0531超临界流体色谱法（新增）流动相为CO2，价格低，更环保。0532临界点色谱法（新增）是根据聚合物的功能基团、嵌段结构的差异进行聚合物分离的一种色谱技术。,标示装量为25ml以下的静脉用注射液除另有规定外，取供试品至少4个，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，静置2分钟或适当时间脱气泡，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免产生气泡），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸入气泡为限），测定并记录数据，弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。,0903不溶性微粒检查法,增加第四法（桨碟法）、第五法（转筒法）当品种项下规定需要使用沉降装置时，可将胶囊剂先装入规定的沉降装置内；品种项下未规定使用沉降装置时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕与胶囊外壳。增加透皮贴剂测定法,0931溶出度与释放度检查法,除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小于25mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者等制剂均应检查含量均匀度。除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A（A=|100-X|)若A+2.2SL，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+SL，则不符合规定；若A+2.2SL,且A+SL，则应另取供试品20个复试。复试判定较2010版药典规定略宽。除另有规定，L=15.0,0941-含量均匀度检查法,无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检查的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作。硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需氧菌培养；胰酪大豆胨液体培养基用于真菌和需氧菌的培养。（取代改良马丁培养基）胰酪大豆胨液体培养基胰酪胨17.0g氯化钠5.0g大豆木瓜蛋白酶水解物3.0g磷酸二氢钾2.5g葡萄糖/无水葡萄糖2.5g/2.3g水1000ml除葡萄糖外，取上述成分，混合，微温溶解，滤过，调节pH使灭菌后在25的pH值为7.30.2，加入葡萄糖，分装，灭菌。胰酪大豆胨液体培养基置2025培养。方法适用性验证同步修订,1101无菌检查法,1121抑菌效力检查法大幅修订1143细菌内毒素检查法参照USP/EP，大幅修订2341农药残留量测定法液质连用，可检155种农药残留。,公示稿与2010版二部无较大变动。稳定性考察项目片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分注射剂：性状、含量、pH值、可见异物、不溶性微粒（新增）、有关物质、应考察无菌,9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则,有了大幅改变，主要目的是提出对生物等效性的设计、实施和评价的相关要求，也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。基于生物药剂学分类系统(BCS）的生物豁免仅限于人体吸收情况已知的高溶解性药物，并且不应是窄治疗指数药物。这一概念适用于具有全身作用的普通口服固体制剂的相同剂型。但是，它不适用于舌下制剂、颊制剂和调释制剂。,9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则,1、微囊系指固态或液态药物被载体辅料包封成微小胶囊。通常粒径在1250m之间的称为微囊，而粒径在0.11m之间的称亚微囊，粒径在10100nm之间的称纳米囊2、微球系指药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状体。通常粒径在1250m之间的称微球，而粒径在0.11m之间的称亚微球，粒径在10100nm之间的称纳米球3、脂质体系指药物被类脂双分子层包封成的微小囊泡。脂质体有单室与多室之分。小单室脂质体的粒径一般在2080nm之间，大单室脂质体的粒径在0.11m之间，多室脂质体的粒径在15m之间。通常小单室脂质体也可称为纳米脂质体。4、亚微乳系指药物溶于脂肪油/植物油中经磷脂乳化分散于水相中形成100600nm粒径的O/W型微粒载药分散体系，粒径在50100nm之间的称纳米乳。5、纳米粒系指药物或载体辅料经纳米化技术分散形成的粒径500nm的固体粒子。仅由药物分子组成的纳米粒称纳晶或纳米药物，以白蛋白作为药物载体形成的纳米粒称白蛋白纳米粒，以脂质材料作为药物载体形成的纳米粒称脂质纳米粒。6、聚合物胶束，亦称高分子胶束，系指由两亲性嵌段高分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物形成的粒径500nm胶束溶液。属于热力学稳定体系,9014微粒制剂指导原则,1、药物多晶型的基本概念2、晶型样品的制备3、晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化（如：温度、湿度、光照、压力等）而从某种晶型状态转变为另一种晶型物质状态，称为转晶现象。由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。通过晶型物质状态的稳定性研究，可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件等提供科学依据。,9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则,4、晶型药物的生物学评价5、晶型药物的溶解性或溶出度评价6、药品晶型质量控制方法（1）晶型种类鉴别定性方法（2）晶型含量分析定量方法,（1）晶型种类鉴别定性方法绝对鉴别方法：单晶X射线衍射法（SXPRD）方法仅适用于晶型原料药。相对鉴别方法：方法1、粉末X射线衍射法（PXRD）若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时，应满足衍射峰数量相同、二者2值衍射峰位置误差范围在0.2内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在5%内，衍射峰的强弱顺序应一致；若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑性状完全一致。,方法2、红外光谱法（IR）制样时应注意避免研磨、压片可能造成的转晶现象。方法3、拉曼光谱法（RM）方法4、差示扫描量热法（DSC）方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂（或水）的晶型物质的鉴别。方法5、热重法（TG）方法6、毛细管熔点法（MP）方法7、光学显微镜法（LM）方法8、偏光显微镜法（PM）,（2）晶型含量分析定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值，用百分数表示晶型含量。晶型药品质量控制应优先选择定量分析法。定量分析方法有单晶X射线衍射法、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱法。,方法学研究采用的晶型定量分析方法应符合药品质量标准分析方法验证指导原则的准确度、重复性、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等内容。鉴于不同定量分析技术和方法的基本原理不同，应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的13个参数作为定量的特征性参量。,制剂中晶型原料药定量分析需要固体制剂、晶型原料药、空白辅料；选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的13个衍射峰，特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系；建立制剂中原料药晶型含量标准曲线：利用空白辅料与晶型原料药配置成不同比例的混合样品，建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度的标准曲线，利用标准曲线可实现对固体制剂中的原料药的晶型含量测定目的；为保证不同时间点的晶型检测，可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定，对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定。,药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。,9101药品质量标准分析方法验证指导原则,表1检验项目和验证指标,一、准确度数据要求：在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份样品的结果进行评价；或设计3种不同浓度，每份浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测成分量之比控制在1.2:1、1:1、0.8:1左右，应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或置信区间（置信度一般为95%）。,9101药品质量标准分析方法验证指导原则,表2样品中待测成分含量和回收率限度,二、精密度精密度系指在规定的条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。1、重复性在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份样品的结果进行评价；或设计3种不同浓度，每份浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测成分量之比控制在1.2:1,1:1,0.8:1左右2、中间精密度考察随机变动因素如不同日期、不同分析人员、不同设备对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。3、重现性不同实验室,表3样品中待测定成分含量和精密度RSD可接受范围,三、专属性1、鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。2、含量测定和杂质测定采用色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明各成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。四、检测限3:1或2:1五、定量限10:1,六、线性至少制备5份不同浓度的对照品溶液，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性。七、范围原料药和制剂含量测定，范围一般为测定浓度的80%120%；制剂含量均匀度检查，范围一般为测定浓度的70%130%；溶出度或释放度中的溶出量测定，范围一般为限度的30%，如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%；杂质测定，范围根据初步实际测定数据，拟定为规定限度的20%。如果含量测定与杂质检查同时进行，用峰面积归一化法进行计算，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。,八、耐用性典型的变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。高效液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值、不同品牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同品牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、载体