房颤患者PCI支架置入术后口服抗栓治疗策略PPT课件

房颤患者PCI支架置入术后口服抗栓治疗策略,2,房颤合并PCI抗凝背景,3,CAD;冠状动脉疾病;PCI,经皮冠状动脉介入治疗.Lipetal.ThrombHaemost2010,房颤患者PCI支架置入术后管理的需求未得到满足,2030%具有持续OAC指征的AF患者同时患有CAD，因此可能需要PCI,估计在欧洲有12百万抗凝患者适合行PCI治疗,支架置入术后需要抗血小板药物持续治疗,这使得抗凝患者的出血风险更高,4,ACS,急性冠脉综合征;CAD;冠状动脉疾病;PCI,经皮冠状动脉介入治疗Lipetal.ThrombHaemost2010,房颤患者PCI支架置入术后有哪些风险？,AF,CAD/ACS,PCI,行PCI的AF患者的管理必须平衡预防血栓的需求和出血的风险,5,PCI,经皮冠状动脉介入治疗;Chhatriwallaetal.JAMA2013,大出血显著增加院内死亡率，且与出血部位无关,出血是PCI支架置入术的最常见非心脏并发症因此，抗血栓治疗可以最大限度地降低出血并发症的风险，因此有望在PCI支架置入术后获得短期和长期的临床效果。,CathPCI注册研究中,对2004-2011年330万例行PCI支架置入术患者的分析：,6,PCI,经皮冠状动脉介入治疗Kirchhofetal.EurHeartJ2016;Lipetal.EurHeartJ2014,我们如何为NVAF患者在PCI支架置入术后提供最佳保护？,抗凝治疗+双联抗血小板治疗=“三联治疗”?,抗血小板治疗对于PCI支架置入术后支架内血栓形成的预防必不可少双联抗血小板治疗优于单用阿司匹林,抗凝治疗在存在额外风险的患者中预防卒中,NVAF,PCI,NVAFandPCI,7,126837例首次发生AF的丹麦医院住院病人，82854例被处方1种抗栓治疗。DAPT,双联抗血小板治疗;PCI,经皮冠状动脉介入治疗.粗体值表示有统计学差异.Hansenetal.ArchInternMed2010,与DAPT相比，三联治疗增加非致命性出血风险,出血风险与所使用的抗栓药物数量成比例增加,单药治疗,DAPT,双联治疗,三联治疗,8,回顾性调查2001和2006年间426例行PCI置入支架的AF患者，其中373例患者完成了随访。MACE,主要心脏不良事件;PCI,经皮冠状动脉介入治疗.粗体值表示有统计学差异.Ruiz-Nodaretal.JAmCollCardiol2008,房颤患者PCI支架置入术后CV事件风险高，抗凝药物可降低其风险,P=0.02,P=0.02,P0.01,P=0.01,由于年龄、合并症和卒中危险因素，致使行PCI置入支架的AF患者属于高危人群,P=0.19,9,WOEST研究,在WOEST开放标签、随机对照试验中，573例患者接受口服抗凝药物治疗，并行PCIST,支架血栓形成;TIMI,心肌梗死溶栓治疗;TVR,罪犯血管血运重建Dewildeetal.Lancet2013,WOEST:VKA+氯吡格雷(不含阿司匹林)双联治疗与三联治疗疗效相当，且降低出血风险,死亡,MI,TVR,卒中,ST,17.6%,11.1%,HR:0.60;95%CI:0.380.94;P=0.025,100,80,60,40,30,0,30,60,120,180,270,365,90,70,50,10,20,0,90,时间(天),三联治疗组,双联治疗组,累计发生率(%),69%房颤患者使用口服抗凝药物,11,12165例丹麦登记系统中的合并MI/进行PCI的住院AF患者.ASA,阿司匹林.LambertsMetal.JAmCollCardiol2013,与三联治疗(OAC+ASA+氯吡格雷)相比，OAC+氯吡格雷的获益和安全性结果相当或更好,对于合并AF和MI的患者，与三联治疗相比，OAC加一种抗血小板药可获得相当或更好的结果,12,NOAC在PCI支架置入术后或ACS合并房颤患者中抗栓治疗研究现状,GPM-PXS-0068-CN有效期至2020年4月18日,13,NOAC在PCI术后或ACS合并房颤患者中进行的抗栓治疗的随机对照研究,13,1，Cannonetal.ClinCardiol2016;2.Gibsonetal.NEnglJMed2016;3.ClinicalTIdentifier:NCT02415400;4.VranckxP,etal.AmHeartJ.2018Feb;196:105-112.,平行分配,平行分配,2x2设计,实验设计,N=2700,N=2124,N=4600,患者数OAC+抗血小板药物,RE-DUALPCI1(达比加群),PIONEERAF-PCI2(利伐沙班),AUGUSTUSACS/PCI3(阿哌沙班),研究,ENTRUST-AF-PCI4(艾多沙班),N1500,平行分配,已完成,正在进行,14,PIONEERAF-PCI研究,15,*CrCl30-49ml/min：10mgOD;首剂在鞘移除后72-96小时;ASA（每日75-100mg）+氯吡格雷（每日75mg）（允许普拉格雷或替卡格雷的替代使用，但不超过15）;首剂在鞘移除后12-72小时Gibsonetal.AmHeartJ2015;Gibsonetal.NewEngJMed2016,PIONEERAF-PCI：探讨PCI合并房颤患者中，不同抗栓策略的安全性，而非疗效,利伐沙班15mg/10mgOD*+氯吡格雷,结束治疗(12个月),利伐沙班2.5mgBID+DAPT,VKA(INR2.03.0)+DAPT,利伐沙班15mg/10mgOD*+低剂量ASA,VKA+低剂量ASA,N=2124,1:1:1,DAPT持续1,6或12月(医生选择),研究对象：行PCI（放置支架）的阵发性、持续性或永久性房颤患者,R,类似WOEST,类似ATLAS,三联治疗,16,*DAPT持续1,6,或12个月(由医生判断);根据TIMI标准或因出血需要医疗处理评估的复合大出血或轻微出血;任意需要药物或手术治疗或实验室评估的出血(未达到大出血或轻微出血事件的标准15%被确诊85%通过算法分类)AdaptedfromGibsonetal.NEnglJMed2016,PIONEERAF-PCI:主要安全性终点,需要医疗处理的出血,轻微出血,大出血,有利于Group1或Group2,有利于Group3,1.5,0.5,2,0,1,HR(95%CI),0.59(0.470.76),0.51(0.201.28),0.66(0.331.31),0.61(0.470.80),HR(95%CI),主要终点:,0.001,0.14,0.23,0.001,Pvalue,Group1:利伐沙班15mg/10mgOD+氯吡格雷,Group3:VKA+DAPT*,然后VKA+低剂量ASA,Group2:利伐沙班2.5mgBID+DAPT*,然后利伐沙班15mg/10mgOD+低剂量ASA,0.57(0.281.16),0.11,0.63(0.500.80),0.001,0.50(0.201.26),0.13,0.67(0.520.86),0.002,有临床意义的出血,17,*DAPT持续时间1,6,或12个月(由医生判断)11.4%的效率检测显示，利伐沙班较VKA降低复合终点15%（每组700例患者）AdaptedfromGibsonetal.NEnglJMed2016,PIONEERAF-PCI:次要有效性终点,PIONEERAF-PCI对于有效性终点没有足够的证据最终确定优效或非优效,有利于Group1或Group2,有利于Group3,1.5,0.5,2,0,1,HR(95%CI),1.08(0.691.68),HR(95%CI),次要终点:心血管死亡、MI和卒中复合事件,0.75,P值,0.93(0.591.48),0.76,Group1:利伐沙班15mg/10mgOD+氯吡格雷,Group3:VKA+DAPT*,然后VKA+低剂量ASA,Group2:利伐沙班2.5mgBID+DAPT*,然后利伐沙班15mg/10mgOD+低剂量ASA,18,GibsonMC,etal.NEnglJMed.2016Dec22;375(25):2423-2434.GibsonCM,etal.Circulation.2016Nov14.pii:CIRCULATIONAHA.116.025783.Epubaheadofprint,PIONEER-AFPCI研究的意义和局限性,19,RE-DUALPCI研究,20,达比加群150mgBID+P2Y12抑制剂,达比加群110mgBID+P2Y12抑制剂,华法林(INR2.03.0)+P2Y12抑制剂+ASA,RE-DUALPCI是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机、盲终点设计研究*研究药物应在拔鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时（72小时更好）服用.ASA在置入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架三个月后停药.ASA,华法林；CRNMB,临床相关非大出血；R,随机化Cannonetal.ClinCardiol2016;Cannonetal.NEnglJMed2017,RE-DUALPCI检测达比加群双联治疗(无ASA)与华法林三联治疗的疗效和安全性,主要终点:ISTH定义的大出血或RNMB,行PCI支架置入术的房颤患者,最小疗程6个月最大疗程30个月(平均随访14个月),N=2725,全球，事件-驱动，临床IIIb期，前瞻性，随机，开放标签，盲法评估(PROBE)的活性对照研究,PCI后120小时*随机化分组,21,ACS,急性冠脉综合征;BMS,金属裸支架;CAD,冠状动脉疾病;DES,药物洗脱支架;PCI,经皮冠状动脉介入治疗.Cannonetal.ClinCardiol2016,RE-DUALPCI的主要入排标准,当前住院期间发生心源性休克按研究者的意见，在随机化24小时内使用纤维蛋白溶解药物，将使患者处于出血高危状态在筛查访视前1个月内发生卒中或大出血事件严重肾损伤(CrCl30mL/min),排除标准,22,*例如,颅内，椎管内，眼内，腹膜后，关节内或心包，或合并筋膜室综合征的肌肉内出血.*出血应当明显且血色素降低应考虑归因于和与出血事件时间上相关.CRNM,有临床意义的非大出血;ISTH,国际血栓形成与止血学会.CannonCP,etal.ClinCardiol.2016Oct;39(10):555-564.,所有主要和次要终点由独立的、盲法委员会裁决,RE-DUALPCI主要安全性终点：至首次事件发生的时间,ISTH大出血事件重要区域或器官症状性出血*,和/或出血相关的血色素减少2g/dL(1.24mmol/L)或输血或浓缩细胞2个单位*和/或致死性出血,ISTH临床相关的非大出血事件未达到大出血标准但具有1个下列项目：住院医生指导的药物或手术治疗医生指导的变化,中断(1次剂量)或停用研究药物,或,23,*例如,颅内，椎管内，眼内，腹膜后，关节内或心包，或合并筋膜室综合征的肌肉内出血.*出血应当明显且血色素降低应考虑归因于和与出血事件时间上相关.CRNM,有临床意义的非大出血;ISTH,国际血栓形成与止血学会.CannonCP,etal.ClinCardiol.2016Oct;39(10):555-564.,关键次要终点,RE-DUALPCI关键次要终点：至事件发生的时间,复合终点（非劣效检验）死亡首次血栓形成事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞）计划外血运重建,24,达比加群150mg与华法林比较时，排除了美国80岁的老年患者和日本70对的老年患者;Cannonetal.NEnglJMed2017,基于年龄组和地区，根据当地说明书对患者进行随机分配,24,25,RWO，世界的其他地区；ACS,急性冠状动脉综合征;DES,药物洗脱支架;PCI,经皮冠状动脉介入治疗;CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,患者的基线特征,26,CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,达比加群两个剂量双联治疗均显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件（CRNM）的发生率,达比加群150mg与华法林比较时，排除了美国80岁的老年患者和日本70的老年患者。CRNM：临床相关的非大出血；ISTH：国际血栓形成与止血学会。,事件发生可能性（%）,0,0,90,180,270,360,450,540,630,720,至发生首次事件的时间（天）,40,35,30,25,20,15,10,5,华法林三联治疗,达比加群110mgbid双联治疗,HR:0.52(95%CI:0.420.63)非劣效性P0.001P0.001,27,ARR,绝对风险下降CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,达比加群双联治疗显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件发生率,151(15.4%),264(26.9%),HR:0.52(95%CI:0.420.63)P0.001,发生事件的患者比例（%）,ARR:11.5%,154(20.2%),196(25.7%),HR:0.72(95%CI:0.580.88)P=0.002,达比加群110mg双联治疗（n=981）,华法林三联治疗（n=981）,华法林三联治疗（n=764）,达比加群150mg双联治疗（n=763）,28,CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,达比加群双联治疗组更少发生颅内出血事件,HR:0.30(95%CI:0.081.07)P=0.06,HR:0.12(95%CI:0.020.98)P=0.047,达比加群150mg双联治疗（n=763）,发生事件的患者比例（%）,29,CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,复合有效性终点：达比加群双联治疗非劣效于华法林三联治疗,CABG,冠状动脉旁路移植术;PCI,经皮冠状动脉介入治疗,13.7%,13.4%,发生事件的患者比例(%),死亡、血栓事件（MI、卒中或全身性栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点,达比加群双联治疗（2个剂量合并）（n=1744）,华法林三联治疗（n=981）,30,CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.,次要终点：首次发生死亡或栓塞事件（死亡,MI,卒中或SE）,9.6%,8.5%,发生事件的患者比例(%),达比加群双联治疗（2个剂量合并）（n=1744）,华法林三联治疗（n=981）,MI,心肌梗死;SE,全身性栓塞,31,DT,双联治疗;TT,三联治疗CannonCPetal.NEJM.August27,2017.DOI:10.1056/NEJMoa1708454.；CannonCP.2017ESC,Aug27Oral.,不同方案的疗效终点无显著性差异,RE-DUALPCI不足以显示个体的血栓终点的差异,32,RE-DUALPCI总结,对于行PCI的房颤患者,33,RE-DUALPCIVSPIONEERAF-PCI,*利伐沙班15mgOD在J-ROCKET研究日本患者中得到验证:1280例NVAF患者随机接受15mgOD利伐沙班或调整剂量的华法林(目标INR2.03.070岁或年龄70岁患者中INR降低至1.62.6。PradaxaEUSPC2017;XareltoEUSPC2017;Cannonetal.ClinCardiol2016;Gibsonetal.NEnglJMed2016;Horietal.CircJ2012,RE-DUALPCI和PIONEERAF-PCI试验的研究设计明显不同,达比加群:在SPAF中，两种剂量均已被批准利伐沙班:15mgOD仅在中度肾功能不全*的房颤患者中得到验证2.5mgBID未在SPAF患者中批准,RE-DUALPCI采用标准的出血定义，而PIONEERAF-PCI采用复合事件标准、TMI和不规范的出血定义,PIONEERAF-PCI研究中主要安全性终点未充分校正RE-DUALPCI研究中对DAPT进行预定义，而PIONEERAF-PCI研究中则由研究人员决定,NOAC剂量,主要研究终点,数据分析,RE-DUALPCI采用更广泛的纳入标准，而PIONEERAF-PCI排除了近期有GI出血、ICH或任何有卒中/TIA病史的患者,入选人群,35,*裸金属支架置入1个月后，或药物洗脱支架置入3个月后停用ASA；如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，利伐沙班转换成15/10mgOD；如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，患者继续使用华法林联合ASA1.Cannonetal.ClinCardiol2016;2.Gibsonetal.AmHeartJ2015;3.Gibsonetal.NEnglJMed2016,RE-DUALPCIvsPIONEERAF-PCI:治疗方案,每个三联治疗组预先确定抗血小板治疗时间,每个三联治疗组中三联治疗的抗血小板治疗时间由研究者判定,验证性试验,探索性试验,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:,双联治疗(达比加群110或150mgBID+P2Y12抑制剂)VS三联治疗(华法林+P2Y12抑制剂+ASA)*,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:2,3,双联治疗(利伐沙班15/10mgOD+P2Y12抑制剂)VS三联治疗(利伐沙班2.5mgBID+P2Y12抑制剂+ASA)或三联治疗(华法林+P2Y12抑制剂+ASA),RE-DUALPCI,PIONEERAF-PCI,CL,W,ASA,CL,R,达比加群剂量的安全性和有效性,这些研究中被检验的NOAC剂量是否也被批准用于房颤患者的卒中预防？,在一项验证性试验中，110mgBID方案在6015例患者中进行检验4,150mgBID方案在6076例患者中进行检验4,在房颤患者中，两种剂量都被批准用于卒中预防5,在一项探索性试验中，15/10mgOD方案在639例日本患者中进行检验6,2.5mgBID尚未在房颤患者卒中预防的验证性试验中得到检验,2.5mgBID未被批准用于房颤患者的卒中预防7;15/10mgOD方案除日本之外尚未被批准,利伐沙班剂量的安全性和有效性,在ROCKETAF研究中也以探索性方式检验了利伐沙班15mgOD方案8,这些开放标签试验的主要终点指标可靠性如何？,主要终点由公认的安全终点指标组成;100的事件被独立的、盲法委员会裁决1,复合主要终点；需要治疗的出血不常用但影响了结果;15的事件被独立委员会裁决3,ISTH大出血,ISTHCRNM出血,TIMI大出血,TIMI小出血,需要治疗的出血,或,综合,主要安全性终点,CRNM，有临床意义的非大出血；ISTH，国际血栓形成与止血学会；TIMI，心肌梗塞溶栓出血标准,主要安全性终点,1.CannonCPetal.ClinCardiol2016;39:55564;2.GibsonCMetal.AmHeartJ2015;169:4728;3.GibsonCMetal.NEnglJMed2016;375:242334;4.ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:113951;5.PradaxaSummaryofProductCharacteristics2017;6.HoriMetal.CircJ2012;76:210411;7.XareltoSummaryofProductCharacteristics2017;8.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:88391,关于疗效，研究可以告诉我们什么？,证明疗效的力度,证明疗效的力度,RE-DUALPCI在疗效比较上具有统计学效力；可以评估患者预防血栓事件的保护作用1,PIONEERAF-PCI在疗效比较上的统计学效力较低；不能排除患者在血栓事件上未被保护3,39,2018EHRA指南关于房颤合并PCI的说明,40,在ACS、PCI或稳定性CAD合并房颤患者中使用NOAC的关键“科学”数据给我们的启示(I),口服抗凝药物联合阿司匹林和/或P2Y12抑制剂增加各种临床情况下的出血风险因此除非房颤患者有明确的抗血小板适应症（包括CAD患者ACS后抗血小板治疗12个月以上），否则应该避免使用NOAC与抗血小板药物联合治疗的出血风险低于VKA与抗血小板药物联合ESC指南明确推荐DAPT治疗的疗程不再取决于置入支架的类型（即DES或BMS），而是患者的临床表现对新一代DES的临床研究显示，伴有高危出血风险和/或老年患者使用（超）短期抗血小板治疗（即支架成形术后1个月或ACS后6个月）安全有效(N)OAC联