宫颈细胞学筛查异常的临床路径

.,宫颈细胞学筛查异常的临床路径及宫颈癌的诊治,黄耀斌,.,宫颈癌发病率,世界上每年大约有50万左右的子宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%的病例发生在发展中国家，每年死于子宫颈癌的患者约20万人中国女性生殖道恶性肿瘤中居第一位每年新发子宫颈癌病例约13.15万，占世界新发病例总数的1/4，每年死于子宫颈癌的患者约5万人。,.,高危因素及病因,HPV感染是鳞状细胞上皮内病变(SIL)及宫颈癌最主要高危因素.HPV基因E6,E7整合至宿主细胞基因中,导致由这些基因编码的蛋白质具有致癌性.高危型HPV有13种：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66其他因素包括:吸烟,性交年龄过早,应用口服避孕药,免疫功能改变(HIV)等.,.,宫颈癌筛查的重要性,已建立了筛查系统的发达国家和发展中国家的流行病学资料显示：子宫颈浸润癌的发病率和死亡率已经大幅度下降子宫颈癌是妇科肿瘤中是最容易早期发现、早期确诊的肿瘤,.,NCCN简介,NCCN肿瘤学临床实践指南是由21家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟制订指南，是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。每年均进行更新。,NationalComprehensiveCancerNetwork,.,宫颈癌筛查指南（NCCN),宫颈癌筛查的对象：指有三年以上性生活（阴道性交）或21岁以上有性行为的妇女，高危人群适当提前。65岁后患宫颈癌的危险性极低，故一般不主张对65岁以上的妇女进行宫颈癌筛查。USA预防服务中心：65岁；USA癌症学会指南：至70岁筛查间隔：每12年一次，连续23次细胞学筛查均为正常/阴性者间隔3年；连续2次细胞学筛查和HPV均为正常/阴性者间隔58年。但细胞学联合HPVDNA检测这一方法并未获得FDA批准。（应个体化选择）筛查方法：三阶梯法,.,宫颈癌细胞学筛查方案的文献,新英格兰医学杂志在2011年12月总结了美国妇产科学会、美国癌症学会、美国阴道镜和宫颈病理学会有关于宫颈癌细胞学筛查的方案的文献，对宫颈癌筛查的规范提出了以下建议：建议从21岁开始宫颈刮片筛查；30岁之前没有必要进行HPV检查；30岁以后建议采用宫颈细胞学和HPV联合筛查的方案，间隔可以为每2-3年进行一次；65岁以后可以停止筛查。3,.,USA最新篩查指南2012,21歲不篩查2129歲3年一次3065歲3年一次或加HPV檢測，如果陰性間隔5年,.,子宫颈病变的三阶梯确诊步骤：,1.子宫颈/阴道细胞病理学（cervicalcytology）；2.阴道镜检查(colposcopy)；3.组织病理学诊断(cervicalpathology):全世界范围内专门用于筛查、诊治子宫颈癌与CIN的常规方法。,.,1子宫颈/阴道细胞学,是三阶梯技术中的初级筛查技术宫颈液基细胞学技术（LBP）是目前最好的筛查工具.推荐采用细胞病理学诊断的TBS（thebethesdasystem）报告系统,.,1991BETHESDASYSTEM,足够的标本满意评估满意评估但局限于(说明原因)不满意的评估(说明原因)一般分类正常范围良性细胞改变:见描述性诊断,.,1991BETHESDASYSTEM,描述性诊断良性细胞改变感染毛滴虫性阴道炎霉菌微生物形态学符合假丝酵母类优势微球杆菌微生物形态学符合阴道内菌群改变细菌微生物形态学符合放线菌属细胞改变与单纯疱疹病毒相关其他,.,1991BETHESDASYSTEM,反应性改变反应性细胞改变相关因素发炎(包括典型修复)炎症性萎缩(萎缩性阴道炎)放射宫内避孕工具的应用其他,.,1991BETHESDASYSTEM,上皮细胞异常鳞状细胞未确定意义的不典型鳞状细胞:qualify低度鳞状上皮内病变(LSIL)包含HPV感染及CINI高度鳞状上皮内病变(HSIL)包含CIN2及CIN3鳞状细胞癌,.,1991BETHESDASYSTEM,腺体细胞子宫内膜细胞,细胞学上良性,绝经期妇女未确定意义的不典型腺体细胞:qualify子宫颈管腺癌子宫外腺癌腺癌:NOS(non-organ-specific),.,1991BETHESDASYSTEM,其他恶性肿瘤:明确说明激素评估(仅适用于阴道涂片)激素水平与年龄及病史相符激素水平与年龄及病史不相符:具体说明不能评估激素水平:具体说明,.,细胞学诊断结果总体分类,未见上皮内病变细胞或恶性细胞（negativeforintraepitheliallesionormalignancy，NILM）其他（如子宫内膜细胞出现在40岁以后妇女涂片中）上皮细胞异常：包括鳞状细胞和腺细胞异常。,.,鳞状细胞异常,（1）非典型鳞状细胞(atypicalsquamouscells，ASC)：上皮细胞异常提示鳞状上皮内病变，但在数量或质量上不足以确定诊断。包括意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）和不能排除HSIL的非典型鳞状上皮细胞（ASC-H）。,.,LSIL,（2）鳞状上皮内低度病变(Low-gradesquamousintraepitheliallesion，LSIL)：包括细胞学称为“HPV细胞病理作用的核周空穴细胞”和轻度非典型增生（CIN1）,.,HSIL,（3）鳞状上皮内高度病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL)包括中、重度非典型增生（CIN2和CIN3）和原位癌（CIS）。,.,SCC,（4）鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)：除呈现出HSIL的特点外，细胞大小和形态显著不一致，可以有明显的核、浆畸形及明显增大的单个或多个核仁，染色质贴边或有明显的分布不均匀，涂片背景中常有坏死、出血和癌细胞碎屑。,.,腺细胞异常,（1）非典型腺细胞，无其他具体指定或在注释中具体指定（atypicalendocervicalcellsNOSorspecifyincomments），也可簡稱AGC。非典型颈管腺细胞：颈管腺细胞核的不典型改变超过了反应性或修复性改变，但缺乏原位腺癌或浸润腺癌的特点。非典型宫内膜腺细胞：非典型宫内膜腺细胞的存在可以与宫内膜息肉、慢性宫内膜炎、宫内避孕器、宫内膜增生或宫内膜癌有关。,.,（2）非典型颈管腺细胞倾向瘤变（atypicalendocervicalcellsfavorneoplastic）：颈管腺细胞形态学改变倾向瘤变，但无论在数量上还是在质量上均不足以诊断原位腺癌或浸润腺癌。,.,（3）颈管原位腺癌（endocervicaladenocarcinomainsitu）：是颈管腺上皮的高度病变。特点是核增大、深染、成层，核分裂活跃。（4）腺癌(颈管、宫内膜、子宫以外或不能明确来源)。,.,其他恶性肿瘤,原发于子宫颈和宫体的不常见肿瘤小细胞未分化癌；类癌；恶性混合中胚叶肿瘤；肉瘤；恶性黑色素瘤。转移癌：常见的有宫内膜癌、膀胱癌和直肠癌，可以通过盆腔的原发肿瘤直接侵及子宫颈,.,异常细胞学的病例管理：,ASC-US病例可选择：高危型HPV检测：阳性行阴道镜检查半年后细胞学检查：结果无异常半年后再次重复检查，两次结果均无异常时，开始常规筛查；任何1次检查结果出现异常都要行阴道镜检查。阴道镜检查对ASC-H、LSIL、HSIL病例：阴道镜检查及活检。,.,非典型腺细胞病例管理：（1）所有非典型腺细胞病例都应做阴道镜、ECC、高危型HPV检测（2）35岁或有内膜癌高危因素或有异常阴道流血史或发现不典型内膜腺细胞：还需内膜活检。,.,非典型腺细胞病例管理,宫颈活检、ECC无异常：HPV阴性：1年后重复高危型HPV检测和细胞学HPV阳性：半年后重复高危型HPV检测和细胞学，结果均为阴性转为常规筛查，任何一项结果有异常，均需阴道镜检查。宫颈活检无异常，ECC提示CIN或AIS或癌变：CKC。,.,宫颈活检CINECC无异常：1年后复查高危型HPV或半年后复查细胞学，高危型HPV阴性或连续3次细胞学检查结果无异常转为常规筛查，结果异常时行阴道镜检查；ECC发现CIN或AIS：CKC。宫颈活检CIN或：CKC或LEEP。怀疑AIS或浸润癌：首选CKC,.,具体的流程图如下：,.,2阴道镜检查,在阴道镜的指导下，对下生殖道的可疑癌前期病变，提供评估意见与活检组织学标本涂5%醋酸溶液，重点检查宫颈转化区，主要观察宫颈上皮和血管的细微变化。醋白上皮、点状血管和镶嵌为CIN最常见的异常阴道镜“三联征”图像阴道镜检查分满意与不满意,.,妊娠期阴道镜检查,使用刷取法宫颈细胞学检查是安全的妊娠期间不行ECC只有考虑浸润癌或ASC-H、LSIL、HSIL时，才行阴道镜下活检术阴道镜最好由有经验的阴道镜医生完成任何等级CIN，都可将治疗推迟到产后考虑浸润癌才行诊断性切除术（锥切）,.,3组织病理学诊断(cervicalpathology):,是确诊子宫颈癌及癌前病变的“金标准”：经过细胞学筛查异常、阴道镜指示下宫颈活检、颈管内膜刮取术（ECC）、宫颈环行电切术（LEEP术）或宫颈冷刀锥切标本所做出的组织病理学诊断。,.,宫颈活检(cervicalbiopsy),宫颈活检：阴道镜下进行4个象限的多点活检，选择病变最重的部位取材，活检应包括病变和周边组织，取材要包括上皮和间质。所取的标本按照时钟顺序分别标记放置。若临床或细胞学可疑而活检阴性时，可重复取材，必要时采取颈管内膜刮取术（ECC）及宫颈环行电切术(LEEP)或宫颈冷刀锥切术活检。,.,子宫颈管搔刮术（ECC),ECC：刮取宫颈管内膜组织送病理检查，以明确颈管内有无病变；CIN、癌是否累及颈管。细胞检查二次持续为不典型的腺细胞（AGC）当细胞学异常或临床可疑而阴道镜检查阴性或不满意或镜下活检阴性时，应常规做ECC对绝经前后的妇女宫颈萎缩或光滑时，ECC更有意义。孕婦禁忌,.,宫颈环行电切术(LEEP)或宫颈冷刀锥切术,.,高频电波刀电圈切除（loopelectrosurgicalexcisionprocedure,LEEP）术,高频电波刀的电圈切除（LEEP）术是1981年法国Cartier首次报道的，90年代开始广泛应用的。它通过圆形电极切除宫颈组织，方形和三角形电极切除宫颈管组织。LEEP术的另一个提法为大环状宫颈移行带切除术(largeloopexcisionofthetransformationzone-conization,LLETZ)。,.,1.LEEP应用指征,(1)宫颈细胞学或阴道镜检查显示CIN2、CIN3者。(2)CIN1或残留CIN1，但不能按期追踪的病例。(3)怀疑宫颈早期浸润性腺鳞癌或原位癌。(4)阴道镜下子宫颈局部病灶轮廓不完全清楚，无法直接活检(5)病灶扩展至子宫颈管内，经直接活检，但组织学未能确定病变性质。或ECC阳性(6)宫颈细胞学多次阳性，阴道镜检查阴性或不满意或镜下活检阴性，ECC阴性。(7)宫颈细胞学诊断较阴道镜下活检级别高，或提示可疑浸润癌。(8)宫颈细胞学提示腺上皮异常，无论ECC结果如何,.,高频电刀具有以下优点：,(1)精细手术效果，而传统电刀不能达(2)对临近组织伤害小，产生碳化现象少，较少影响病理检查结果。(3)病人痛苦小，疤痕小，出血和感染并发症少。(4)没有电流通过身体及灼伤。,.,LEEP手术范围,对于CIN2、CIN3或原位癌，根据文献报道病变直径2.5cm应采用冷刀（手术刀）锥切。病变直径ASC-US或高危型HPV阳性都需要阴道镜检查。,.,CINII、III的处理,可以观察的CINII、III：（1）18岁少女CINII，癌的风险几乎是0，一年内可行细胞学加阴道镜随访，4-6个月一次；（2）4cm,.,宫颈癌分期(FIGO),期肿瘤超越子宫,但未达骨盆壁或未达阴道下1/3A无宫旁浸润B有宫旁浸润期肿瘤扩展到骨盆壁和/或侵犯到阴道下1/3和/或引起肾盂积水或肾无功能A肿瘤侵犯到阴道下1/3没有侵犯到骨盆壁B肿瘤侵犯到骨盆壁和/或引起肾盂积水或肾无功能A肿瘤侵犯膀胱粘膜或直肠粘膜和或超出真骨盆B远处转移,.,图一宫颈癌分期(期),.,图二宫颈癌分期(期),.,图三宫颈癌分期(期),.,图四宫颈癌分期(期),.,宫颈癌术前评估,X线检查:胸片,钡灌肠,肾静脉造影(IVP)等.钡灌肠及IVP对评估早期患者(smallstageor)帮助不大.CT和MRI检查有助于制定治疗方案,但不能应用于改变临床分期.CT检查对初步了解肾脏,输尿管情况和盆腔,主动脉旁淋巴结情况有所帮助;MRI检查可以提供对宫颈癌大小更好的评估.膀胱镜检查和乙状结肠镜检查对巨大宫颈癌患者是否诊断为期有帮助.A和B期患者术前评估仅需要前位及侧位胸片,全血计数(CBC),生化检查等.,.,宫颈癌手术分期的争论,宫颈癌手术分期一直存在争论,一些医疗合作组要求对患者施行腹膜外淋巴结清扫术以建立手术分期,一些临床医生认为这是对宫颈癌患者治疗前评估必不可少的一部分.腹膜外淋巴结清扫术可以发现一部分CT及MRI检查淋巴结阴性患者的转移癌.但是很多患者淋巴结阴性或被施予同样的外照射治疗.这些患者本来可以行广泛全子宫切除术进行治疗,但没有施行.,.,宫颈癌手术分期的争论,小部分病人通过分期性淋巴结清扫术(stagelymphadenectomy)发现有镜下主动脉淋巴结转移癌可从扩大外照射治疗受益.Cosin等报告266名病人在接受放疗前行分期性淋巴结清扫术,133名病人手术证实有盆腔或主动脉旁淋巴结阳性,这些病人中44名存活超过5年,在266名病人中占17%.266病人中3名死于治疗相关性原因,18.4%的病人出现淋巴水肿,10.5%的病人出现严重并发症(Grade4).这一组患者中镜下淋巴结阳性的患者生存率得到提高.,.,宫颈癌治疗,宫颈癌一般采用手术或放射治疗,也有联合使用两种治疗手段.单独应用并发症发生率为3-11%,联合应用并发症发生率达到30%或以上.多数患者采用单一治疗手段.,.,微小浸润癌的治疗,定义:宫颈微小浸润癌是指癌肿浸润间质深度3mm,没有淋巴和血管区域的受累.这种情况下发生淋巴转移的机率3mm或有血管区域受累,应更积极处理.这种定义及处理仅适于宫颈鳞癌,不适于宫颈腺癌,目前没有可接受的宫颈腺癌的微小浸润癌的定义,宫颈微小腺癌的治疗应个体化,并与患者讨论决定.,.,宫颈癌手术方式的选择,宫颈癌手术方式首先由Wertheim提出,再由Meigs修正,Piver等提出扩大子宫切除术的5个等级class筋膜外子宫切除术(extrafascialhyster-ectomy).确保切除所有宫颈组织,不需要从输尿管隧道分离输尿管.这种手术适于巨大,桶状癌肿经放疗不完全反应的宫颈癌.,.,宫颈癌手术方式的选择,Class广泛全宫切除术,更多的宫旁组织被切除,但保留远端输尿管及膀胱的血供.输尿管从输尿管隧道分离开来,但膀胱子宫韧带(pubovesical)完好保留,一半的宫骶韧带及主韧带被切除.可自行决定是否行盆腔淋巴清扫术,但一般临床医生都会选择盆腔淋巴清扫术.这种手术适于比较少见的情况,即微小浸润癌行锥切术后发现有更深浸润可能.,.,宫颈癌手术方式的选择,.class(meigs)广泛全子宫切除术,包括广泛的阴道旁组织及宫旁组织,并盆腔淋巴清扫术.子宫动脉在髂内动脉处结扎,输尿管完全从输尿管隧道游离,膀胱子宫韧带完全切除,保留远端输尿管与膀胱上动脉之间小部分的侧部组织,以减少输尿管阴道瘘的发生.宫骶韧带在靠近骶骨处切除,主韧带在靠近骨盆侧壁处切除,切除阴道上1/3组织.宫颈癌A2,B1,部分B2及A(smallstageA)患者采用根治性全宫切除术和盆腔淋巴清扫术.,.,图五广泛全子宫切除术,.,宫颈癌手术方式的选择,Class广泛全子宫切除术包括更广泛的阴道旁组织和宫旁组织的切除,必有时切除髂内动脉管壁.输尿管壁上所有组织切除,阴道上段3/4切除.适于中央型复发宫颈癌患者,并且能保留膀胱功能.Class盆腔脏器清除术,包括全盆清除术,前盆清除术和后盆清除术.Class及Class很少应用.,.,广泛全宫切除术的危险及并发症,术中并发症:麻醉并发症及死亡,术中出血,可能需要输血,术中损伤,包括膀胱,输尿管,直肠等.术后并发症:膀胱阴道瘘,输尿管阴道瘘,盆腔胧肿,深静脉血栓形成(DVT),或肺栓塞.还包括阴道缩短,暂时性膀胱功能失调.总的并发症发生率为2-3%.,.,根治性全宫切除术的优点,正确评价盆腔和腹腔内转移性疾病绝经前患者,可保留卵巢功能减少阴道变形及随后的性交困难的危险减少长期膀胱及尿道机能不全的危险,.,放射治疗及危险和并发症,包括外照射及腔内照射.几乎可以治疗所有宫颈癌患者.以B,和A期患者采用为多.并发症:急性或早期并发症包括腹泻,皮肤反应,放射部位皮肤脱水,尿道阴道瘘,膀胱阴道瘘等.慢性或迟发并发症包括阴道纤维化及挛缩,直肠炎,膀胱炎等,大约6-14%的患者需要外科手术矫形.,.,放射治疗的优点,可能应用于治疗绝大部分宫颈癌患者治疗巨大宫颈癌比外科手术好不需要暴露在长时间的外科手术及麻醉大部分治疗可以在门诊进行优异的治愈率,.,宫颈癌的联合治疗,术前或术后放疗有利于提高治愈率.术后放疗:包括有争议的分期性淋巴结清扫术后放疗;广泛全子宫切除术和淋巴结清扫术后发现多个淋巴结阳性或有其他复发高危因素的患者;子宫切除术后意外发现的宫颈癌患者.放疗后手术:宫颈桶状,较大的宫颈癌,经放疗后不完全反应或不完全消退者;宫颈癌并盆腔包块,迅速增大的子宫并肌瘤或子宫脱垂等.,.,意外发现的宫颈浸润癌,原因:术前错误的宫颈抹片阴性结果,术前对不正常的宫颈抹片的不恰当评估,术前没有行宫颈抹片检查或没有作宫颈锥切术排除宫颈浸润癌.其他原因包括术前对阴道不正常出血的错误评估,术前侧诊断为内膜癌,术后病理证明来源为宫颈管粘膜.处理:一般选择术后放疗,如果患者一般情况好,可选用广泛宫旁切除术及阴道顶端切除术加双侧盆腔淋巴结清扫术.,.,妊娠合并宫颈癌,妊娠期宫颈癌发病率及肿瘤大小与非妊娠妇女相似.妊娠早期第一次产检必需做宫颈细胞抹片检查,必有时行阴道镜检查和宫颈活检,不主张宫颈管诊刮.妊娠合并宫颈细胞不典型增生,3个月内连续追踪阴道镜检查,产后再详细阴道镜检查及宫颈管诊刮内膜检查.,.,妊娠合并宫颈癌,妊娠期不能排除浸润性宫颈癌,应行宫颈锥切检查,一般于孕13-14周施行.如证实为微小浸润癌,单纯锥切术已足够,如为宫颈腺癌或宫颈鳞癌间质浸润深度超过3mm,应按孕期及分期作出不同决定.早孕及早中孕,期患者,一般施行广泛全宫切除术+盆腔淋巴结清扫术;-期患者,采用放疗.晚中孕及晚孕,期患者,剖宫取胎并广泛全宫切除术;-期患者,剖宫取胎后放疗.,.,巨大宫颈癌或进展期宫颈癌,初始肿瘤体积或大小和疾病扩展提示预后不良.期-期患者降低了局部或全身控制的可能性,并存在较高主动脉旁淋巴结转移的危险.放疗依然是巨大宫颈癌和进展期宫颈癌的主要治疗方法.联合使用放疗和化疗的方法还在研究中,已经有将羟基尿及顺铂作为放疗增敏剂以扩大放疗效应的报道GOG和RTOG资助的临床实验已证实了放疗联合化疗及放疗增敏剂的益处.这一组是在放疗的同时或放疗后进行化疗的.,.,巨大宫颈癌或进展期宫颈癌,新辅助化疗是在放疗前应用顺铂或顺铂联合化疗减少肿瘤体积,已经有几个研究证实了良好的反应率,但对全部的生存率仅有很小的影响.最初诊断巨大宫颈癌或进展期宫颈癌的患者,如果可能应提供参加临床实验的机会.过度的悲观是不必有的,就算B期患者,肿瘤已浸润到骨盆壁,5年生存率仍然达到大约30%.对主动脉旁淋巴结转移的患者,扩大范围的放疗可起一定作用,不幸的是,淋巴结转移的患者,几乎没有被治愈过,联合放化疗可能会对一些患者起作用.,.,进展期宫颈癌的特殊问题,输尿管阻塞:应放置输尿管导管,经皮或经膀胱镜放置.少见是情况下,输尿管阻塞患者可发生肾功能衰竭,特别是老年妇女并多个医疗问题和不可治愈的癌症.大量,持续的阴道出血:由肿瘤浸润阴道壁后坏死引起,大部分患者应用次硫酸铁溶液(Monselsolution)后可止血,如果失败,可在肿瘤表面出血部位涂抹次硫酸铁溶液后,阴道塞纱,24h后取出.如果阴道塞纱还不起作用,应考虑经皮髂内动脉(hypogastricarteries)栓塞.,.,进展期宫颈癌的特殊问题,疼痛:及时的,有效的止痛治疗在新诊断的宫颈癌患者来说,是非常必有的.神经浸润或骨转移引起的疼痛可能需要住院治疗和胃肠外麻醉.大部分的患者可在门诊通过有效的镇痛剂和非甾体类消炎药治疗.止痛治疗应根据患者疼痛的评分给予,不能过度治疗.,.,治疗成功,宫颈癌治疗成功与否是由5年生存率或治愈率来度量的.